drugdesign蔣學(xué)華、王凌四川大學(xué)華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)與藥(更新版)
【正文】 理化性質(zhì)（脂溶性、解離程度、分子量等）； – 藥物劑型； – 血流量； – 蛋白結(jié)合； – 轉(zhuǎn)運體對藥物結(jié)構(gòu)的選擇性； – 轉(zhuǎn)運體的基因多態(tài)性； – …… 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系 就被動轉(zhuǎn)運而言，藥物分子易于通過生物膜的第一個條件是其分子量不能太大，否則難以通過生物膜。包括了理化性質(zhì)、劑型因素及其相關(guān)的藥動學(xué)性質(zhì)，而這些性質(zhì)過去往往未被大多數(shù)藥物化學(xué)家所重視，多數(shù)情況下他們僅考慮藥效相中藥物與靶點間的結(jié)合強度以及結(jié)構(gòu)與內(nèi)在活性的關(guān)系，以此作為藥物設(shè)計的最終目標，而忽略了藥物如何到達靶點的生物藥劑學(xué)性質(zhì)的重要性。 為什么需要優(yōu)化？ 先導(dǎo)化合物只是具有某種生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)。drug design 蔣學(xué)華、王凌 四川大學(xué)華西藥學(xué)院 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 藥物設(shè)計 ——drug design 根據(jù)藥物體內(nèi)過程，設(shè)計理想的藥物與藥物制劑的理論、技術(shù)和方法。靶向傳輸系統(tǒng)；基因治療傳輸系統(tǒng)；應(yīng)答式智能釋藥系統(tǒng) …… 藥物設(shè)計 隨機發(fā)現(xiàn) (Accidentally Discover)，如青霉素 …… 從天然藥物的活性成分中獲得 (From Active Component Of Natural Resources)，如嗎啡、青蒿素 …… 體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)為先導(dǎo)物（ From Immanent Active Substance），如組胺 —— 西咪替丁 …… 臨床副作用的研究（ From SideEffect Of Medicine），如異丙異煙肼（結(jié)核病）—— 苯乙肼（抑郁癥） —— 單胺氧化酶抑制劑類 …… 從活性代謝物發(fā)現(xiàn)（ From Active Metabolites），如百浪多息 —— 磺胺類 …… 通過組合化學(xué)方法（ By Combinatorial Chemistry）； 合理藥物設(shè)計 (Rational Drug Design, RDD) 或計算機輔助藥物設(shè)計（ Computeraided Drug Design, CADD ） …… 藥物設(shè)計 ——先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)途徑 藥物設(shè)計 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化 (optimization)： 是為了滿足臨床使用要求與藥品的要求對先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)修飾的工作。 性質(zhì) ：是指藥物的生物藥劑學(xué)性質(zhì)。 轉(zhuǎn)運（ Transport）； 消除 (Elimination)； 處置、配置 （ Disposition)； 幾個基本概念 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系 磷脂雙分子層示意圖 親水性環(huán)境 疏水性環(huán)境 親水性環(huán)境 親水端 疏水端 ? 藥物體內(nèi)過程和藥物效應(yīng)產(chǎn)生與藥物的透膜 /轉(zhuǎn)運密切相關(guān)。 因此，通過細胞旁路轉(zhuǎn)運透過細胞的物質(zhì)，其分子應(yīng)當(dāng)小于小孔孔徑。 ?納米粒可經(jīng)靜脈注射，一般被 MPS攝取，主要分布于肝（ 60～ 90%）、脾（ 2%～ 10%）、肺（ 3%～ 10%），粒徑小于 50 nm的納米粒則易進入骨髓。 logP為化合物油水分配系數(shù) P的對數(shù)值，指未解離的分子在油相與水相的分配平衡，從文獻中可查到許多化合物的 log P值（如 Hansch等的專著）。 類藥性及其測量方法 1 2 3 4 藥物理化性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系 類藥性及其測量方法 類藥性預(yù)測方法 藥動學(xué)優(yōu)化 結(jié)構(gòu)特征分析法 結(jié)構(gòu)特征分析法主要用于研究分子結(jié)構(gòu)中是否具有藥物分子常有的結(jié)構(gòu)片段。上述規(guī)則僅適用于被動轉(zhuǎn)運的情況，對于抗生素、抗真菌藥、維生素及強心苷等具有主動轉(zhuǎn)運特征的藥物則不適用。倍他洛爾（ betaxolol）中的環(huán)丙基不但因其空間位阻能有效阻止與代謝酶的結(jié)合，而且和其他烷基相比更難發(fā)生氫取代反應(yīng)。 ?滲透性 高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)說明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有 90%以上的藥物被吸收。納米囊屬藥庫膜殼型，由聚合材料外殼和液狀核構(gòu)成，藥物主要溶解在液狀核中，這種納米囊主要適于包裹脂溶性藥
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