【正文】 聯(lián)合應(yīng)用雖然在一定程度上解決了以上問題，但是多藥聯(lián)合應(yīng)用容易產(chǎn)生藥物 藥物之間的相互作用，不良反應(yīng)難以預測，而且藥物亦不能按照單獨應(yīng)用時的劑量來聯(lián)用。關(guān)鍵詞: HDAC抑制劑。目前，多靶點抗癌藥物的設(shè)計是其研發(fā)的主要挑戰(zhàn)之一。 Bitarget agents。 組蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases，HDACs）與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，通過催化組蛋白N 端賴氨酸殘基的去乙?；M而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)重組（Chromatin remodeling）［35］。根據(jù)ZBG 的類型，目前已報道的HDAC 抑制劑包括異羥肟酸類（如SAHA）、苯甲酰胺類（如MS275）、短鏈脂肪酸類（如正丁酸）以及環(huán)肽類（如FK228）。實驗結(jié)果表明，這些化合物都表現(xiàn)出對HDAC 有溫和的抑制作用，1c 表現(xiàn)出最好的抑制HDAC1 ( IC50 =0. 72 μmol麥考酚酸( MAP)是IMPDH 受體抑制劑，包含一個芳香基團部分和一個長鏈連接基團，但是缺少鋅離子結(jié)合基團( ZBG) 。在抑制白血病K562 細胞的增殖實驗中，化合物2 和3 比現(xiàn)有上市藥物SAHA 和MAP 表現(xiàn)出更好的抑制腫瘤細胞增殖活性，化合物2 的IC50值為4. 8 μmol 利用從天然型HeLa 細胞核中提取的HDAC酶檢測以上化合物對HDAC 的酶抑制活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們都有抑制活性，有的活性甚至超過了陽性對照藥SAHA。在多種腫瘤細胞的體外抗腫瘤活性篩選中，發(fā)現(xiàn)化合物6 ( 圖5) 比SAHA、erlotinib或SAHA/erlotinib 合用具有更強的抑制腫瘤增殖活性。L － HER2: IC50 = 15. 7 μmolL－1 ) 和HDAC ( IC50 = 64. 8 ～600. 1 nmol體外酶活性實驗結(jié)果表明，化合物13( CUDC907) 可以很好地抑制HDAC 1 /3 /10( IC50 = 1. 1. 2. 8 μmolFigure 7 The structures of PI3KHDAC dual inhibitors7其他HDAC 雙靶點抑制劑 關(guān)于HDAC 雙靶點抑制劑的研究還有很多，他們的設(shè)計思路均是將HDAC 抑制劑和其他靶點抑制劑的藥效團結(jié)合到一個新分子中。L －1［30］。 文中介紹的HDAC 雙靶點抑制劑的體外活性實驗結(jié)果表明，這些HDAC 雙靶點抑制劑都比現(xiàn)有的單靶點藥物或聯(lián)合用藥具有更好的活性。能干的人，不在情緒上計較，只在做事上認真；無能的人！不在做事上認真，只在情緒上計較。如果要把這些雙靶點藥物應(yīng)用到臨床，則需要一個更好的體內(nèi)模型來證明這些雙靶點藥物更加安全有效。Figure 8 The structures of other dual inhibitors總結(jié) 由于腫瘤的發(fā)生發(fā)展與多種因素有關(guān)，未來的化療藥物不僅需要可以作用于多個靶點，而且要求保持原有的抗腫瘤活性和較低的毒副作用。L －1 ) 和HDACs ( IC50 = 1. 21. 00. 56 μmol 同時對PI3Kα、PI3Kβ 和PI3Kδ抑制作用的IC50物13 通過活化ATK，可以有效地抑制腫瘤細胞的增長。這些化合物可以有效地降低腫瘤細胞的HMGA 活性、提高組蛋白的乙?；?、增加微管蛋白含量，但是它們對正常細胞沒有細胞毒性[22]。這一結(jié)果表明，6 作為一個單獨的化合物同時抑制了EGFR、HERHDAC 三個靶點，在腫瘤治療中具有更好的活性，原因可能與同時涉及多條信號通路和協(xié)同作用有關(guān)[19]。L －SAHA: IC50 =1. 8 μmolL－1 ) 酶的活性是SAHA(IC50 = 65 nmolL－1[15]。同樣，用IMPDH受體阻滯劑merimepodipye 的苯基口惡唑部分替代HDAC 的苯環(huán)基團，得到了化合物3 ( 圖3) Figure 3 The structures of IMPDHHDAC dual inhibitors酶活性實驗結(jié)果表明，化合物2 可以同時抑制IMPDH( Ki = 30 nmolL－1 ) 、HDAC6( IC50 = 0. 44 μmol本文通過對最近幾年HDAC 的雙靶點抑制劑的綜述，提供這一類新藥的最新進展。抑制HDACs 可以誘導腫瘤細胞周期停滯、分化及凋亡。腫瘤的發(fā)生和發(fā)展依賴于多種受體或信號傳導通路，這使得僅作用于某一個靶點的抗腫瘤藥物面臨以下問題：1）不能完全殺滅腫瘤細胞；2）易產(chǎn)生耐藥性[1]。本文主要對基于HDAC 抑制劑的雙靶點抗癌藥物的設(shè)計思路和生物活性進行綜述。組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases，HDACs）與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，其抑制劑可以降低腫瘤細胞凋亡的閾值，具有廣泛的抗腫瘤活性，并且可與多種抗腫瘤藥物聯(lián)合使用發(fā)揮協(xié)同作用。 antitumor drugs前言腫瘤是一類由遺傳和/ 或表觀遺傳的改變而引起的復雜疾病。此外HDACs 也可以催化非組蛋白去乙?；?，如p2微管蛋白、HSP90（Heat shock protein 90）等。HDAC 抑制劑具有廣泛的抗腫瘤活性，它可降低腫瘤細胞凋亡的閾值［79］，從而可與多種抗腫瘤藥聯(lián)合使用發(fā)揮協(xié)同作用。L－1 ) 、HDAC2( IC50 = 0. 83 μmol因此，Chen 等［14］通過在MAP 中引入羥肟酸結(jié)構(gòu)合成了化合物2( 圖3) 。L－1，3的IC50值為7. 7 μmol化合物5 的n = 3 時，抑制HDAC1 /2( IC50 = 0. 9 nmol如對非小細胞肺癌HCC827 細胞系抑制活性分別為6: IC50 = 0. 6 μmolL － 1。L－1) 的活性。L －1 ) 。例如化合物14～ 16 ( 圖8) 具有抑制EGFR( IC50 = 0. 90、1. 55. 16 μmolFischer 等［31］把Vitamin D 受體激動劑和HDAC 抑制劑的藥效團結(jié)合在一起，合成了化合物19 ～ 21( 圖8) ，同樣取得了不錯的抗腫瘤效果。但是，目前的這些雙靶點藥物的活性研究僅限于體外實驗。拼一個春夏秋冬！贏一個無悔人生！早安！—————獻給所有努力的人.學習好幫手