【正文】 不得對隨后的檢測產生干擾。 擦拭取樣的缺點是很多情況下須拆卸設備后方能接觸到取樣部位，對取樣工具、溶劑、取樣人員的操作等都有一定的要求，總的來說比較復雜。分別按照微生物檢驗樣品和化學檢驗樣品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結束時的水樣。微生物的特點是在一定環(huán)境條件下會迅速繁殖，數(shù)量急劇增加。在藥品生產中這類溶劑的控制標準如表3—47。統(tǒng)計過去生產的多批產品中游離不楊酸的化驗結果可確定來自原料和生產過程產生的水楊酸的平均水平。而清洗過程中和清洗結束后殘留物充分暴露在水分、氧氣和通常較高的溫度下(如需高溫清洗和滅菌)，因此不難設想如果活性成分的化學性質不很穩(wěn)定，或者在清潔和隨后的儲存條件下不穩(wěn)定，生成了其他物質，就可能使為檢測微量活性物質而建立的檢驗方法無法真實地反映實際的情況。Ld＝MTDD／10001／Ddl／SSA1000(μｇ／cm2)＝MTDD／Ddl／SSA(μｇ／cm2)同 樣，可根據(jù)具體情況決定是否再除以安全因子以確保安全。(1) 將相關設備生產的所有產品列表，在表中相應位置填寫MTDD(mg)，最小生產批量B(kg)，單個制劑的質量Uw(g)和每日最多使用制劑數(shù)Dd。不同藥物，不同人群的個體差異是不同的。實際生產中確實可能存在某些特殊表面，如灌封頭，殘留物溶解后并不均勻分散到整個批中，而是全部進入一瓶產品中。驗證時一般采用收集清潔程序最后一步淋洗結束時的水樣，或淋洗完成后在設備中加入一定量的水(小于最小生產批次量)，使其在系統(tǒng)內循環(huán)后取樣，測定相關物質的濃度?！币簿褪钦f，鑒于生產設備和產品性質的多樣性，由藥品監(jiān)督機構設立統(tǒng)一的限度標準和檢驗方法是不現(xiàn)實的。這些管道或由于投料時物料微粒的飛揚，或因為配制罐內霧化的小液滴隨充氮、抽真空等工藝過程四處飄散而可能被污染。當Re＜2300 時，為層流；Re＞10 000 時，為湍流；2300＜Re＜10 000 時，為層流和湍流的過渡階段。由此可以推斷，如果清潔劑在待清洗設備中形成了層流，會很迅速地在殘留物表面形成一穩(wěn)定的飽和溶液層，殘留物的溶解速度會急劇下降，這與靜止狀態(tài)下的溶解過程非常相似，從而清潔效率也隨之明顯下降。如果處于飽和層的溶質分子不能迅速進入溶液深處，就會降低溶解的速度。二、最難清潔部位和取樣點在討論如何確定最難清潔部位前，首先應當對清洗的機制有所了解。在清潔驗證中是否需要為所有殘留物都制定限度標準并一一檢測呢?這是不切實際且沒有必要的。使用這類清潔劑后，還會帶來另一個問題，即如何證明清潔劑的殘留達到了標準?應盡量選擇組成簡單、成分確切的清潔劑。此外，要注意裝配期間避免污染設備和部件。因此對于須暴露保存的設備，應進行干燥。應根據(jù)產品的類型采用符合藥典標準的純化水或注射用水。為提高清洗效率，可采用多步清洗的方式。特別注意檢查不易清潔的部位。預洗所使用水質不必苛求，通常飲用水或經一定程度凈化(如過濾)的飲用水已經足夠。⑧ 連續(xù)生產的最長時間。從保證清潔重現(xiàn)性及驗證結果的可靠性出發(fā)，清潔規(guī)程至少應對以下方面作出規(guī)定。通常只要將清洗裝置同待清洗的設備相連接，由清洗裝置按預定的程序完成整個清潔過程，整個清潔過程通常不需要人工檢查已清潔的程度，乃至干預程序的執(zhí)行。3．方案實施階段按照批準的驗證方案開展試驗獲取數(shù)據(jù)，評價結果，得出結論。各種版本的GMP都規(guī)定必須對清潔規(guī)程進行驗證。嚴格地講，絕對意義上的、不含任何殘留物的清潔狀態(tài)是不存在的。七、驗證報告的審查和批準驗證委員會應按照相應的標準對驗證報告中所列的各項技術參數(shù)、驗證過程和測試分析結果逐一加以審查，以確保所實施的清潔驗證對正常生產過程中的設備清潔和質量控制具有可重復性。設備的干燥一般可采用潔凈的壓縮空氣吹淋、自然干燥或加熱干燥等方法。一般而言，根據(jù)設備的用途、設備表面的類型和特征以及設備的結構來確定設備的待清潔部位，以達到去除污染的目的。這次失敗應有記錄，但不必歸人驗證檔案中。或者在擬定驗證方案時，將驗證時的操作參數(shù)設定得比日常操作時小，如最終沖洗水的水溫平時為65℃，那么驗證時可設定為55℃。貯存時間；沖洗水的壓力或流量、水溫、水量、沖洗時間；⑥②在驗證方案中應圖示設備取樣點位置。當有些設備表面不可能或不適合用棉簽取樣時，可采用水沖洗法進行取樣。② 測試(檢驗)方法必須經過驗證。②VSF(驗證安全系數(shù))當產品放行時需做微生物分析，其使用的設備在清潔驗證時需在與產品接觸設備的表面進行微生物取樣及測試。(2)對專用設備 只需對清潔劑的允許殘留濃度ARL 進行測定。若能證明活性藥物和清，潔劑的殘留物均在可接受限度內，清潔驗證方可認為是成功的。從某種意義上來說，清潔驗證就是對清洗標準操作規(guī)程的驗證。2) 允許殘留濃度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一設備經清洗后，其表面殘留的藥物(或清潔劑)的最大允許量。第四節(jié) 設備的清潔驗證關于清潔驗證的原理及方法將在第三篇第二章詳細介紹，制劑生產驗證各章亦對相應設備的清洗驗證要點進行介紹，可以參閱這些章節(jié)的內容。指一個沒有藥理學和毒理學經驗的人可以接觸的某一藥物的暴露劑量。二、驗證設計在驗證取樣測試時，若發(fā)現(xiàn)洗過的設備明顯不干凈，應立即停止驗證，有明顯的殘留物存在表明現(xiàn)有的清潔程序是不合適的，因此必須在驗證開始前重新評價清潔程序。(一)驗證次數(shù)①必須經過連續(xù)3 次成功的試驗。1．棉球擦拭取樣法(1)對非專用設備 與產品接觸的設備表面上取得樣品必須符合活性成分APl 和清潔劑的允許殘留濃度ARL。3) 允許殘留濃度ARL 的計算(一般用于容器、貯罐設備的清洗)ARL＝SEL設備清潔后的目檢；6．分析測試方法① 測試儀器對API 殘留物必須有足夠的靈敏度，能夠測量所研究化學實體的ARL的濃度。若設備的某些表面并不接觸藥品，但可能會對產品造成潛在的污染，則也可以加以取樣。 ③ 棉簽取樣點應代表整個清潔的設備表面，并以最難清潔部位為取樣點。設備使用后的“清洗”周期；洗滌時水的壓力和流量、水溫、水量、洗滌時間；⑩?所有的操作參數(shù)如介質、壓力、溫度、用力大小、閥門開啟度等必須大于驗證時的參數(shù)。對于與驗證有關的失敗(諸如清潔過程未按規(guī)定的清潔程序進行)或無明確原因的失敗(如沒有明顯理由)，則必須重新進行連續(xù)3 次的試驗。所謂專用設備即指那些用于生產同一類產品的設備；而非專用設備則指那些用于制造若干不同產品的設備。6．設備的干燥和貯存清潔結束后應對設備進行干燥以防止微生物的生長。一份完整的清潔驗證報告應包括驗證方案、清潔程序、設備一覽表、清潔參數(shù)、分析測試數(shù)據(jù)、驗證總結等內容。因此，必須通過清洗將這些污染源從藥品生產的循環(huán)中除去。設備的清洗必須按照清潔規(guī)程進行。在驗證開始前需對有關人員進行培訓。自動清潔方式的特點是由自動化的專門設備按一定的程序自動完成整個清潔過程的方式。這是進行清潔驗證的前提。⑦ 生產結束至開始清潔的最長時間。預洗的作用是確立一個相對一致的起始點，以提高隨后各步操作的重現(xiàn)性。例如，可在規(guī)程中作出這樣的規(guī)定：用熱的飲用水持續(xù)噴淋機器的所有表面，使所有可見的殘留顆粒消失。從本質上看，這一步的清潔是溶劑對殘留物的溶解過程，而溶解往往隨溫度的升高而加快，因此，溫度是這一過程的重要的參數(shù)，必須規(guī)定溫度控制的范圍、測量及控制溫的方法。在淋洗階段，GMP 對水質有明確的要求。除去設備表面的殘留水分可防止微生物生長，由于水膜有可能掩蓋殘留物，一定程度上有礙檢查。8．裝配應規(guī)定將被拆卸部件重新裝配的各步操作，附以圖表和示意圖以利于操作者理解。因此不宜提倡采用一般家用清潔劑，因其成分復雜、生產過程中對微生物污染不加控制、質量波動較大且供應商不公布詳細組成。所有這些物質的殘留物都是必須除去的。這樣一來，清潔驗證就找到了殘留的“參照物”而用不著為其他易溶組分操心。溶解過程中從溶質表面很快形成一薄層飽和溶液，飽和溶液中的溶質分子不斷向溶液深處擴散，形成從溶質表面到溶液深處的一個遞減的濃度梯度。此時流體的速度在管道軸心處的速度最大，自軸心至管壁速度逐漸減以至等于零。Re＝dwρ/μ式中，d 為管道直徑；w 為流速；ρ為流體的密度；μ為黏度。此外，切不可忽視哪些似乎不直接接觸產品的部位，如復方氨基酸注射液配制系統(tǒng)一般需安裝防爆安全伐(膜)的歧管、排氣管、充氮管、抽真空管等。那是不切實際的，因為原料和制劑生產企業(yè)使用的設備和生產的產品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對所有有關物質有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和可被驗證的。一般說來，除非是高活性、高敏感性的藥品，該限度是足夠安全的，因此，企業(yè)可進一步將其簡化成最終淋洗水樣品中－6殘留物的濃度限度為1010。根據(jù)上述推算過程得到的表面殘留物限度的前提是殘留物溶解到下批產品后均勻分配到各瓶／片產品中。特別是對某些特別敏感的病人，產生活性或副作用的劑量可能低于MTDD 很多倍。根據(jù)MTDD 計算單位面積殘留物限度的過程如下。(8) 計算特殊表面殘留物限度表面殘留物限度計算表見表3—45。從微觀上看清潔后的殘留物在設備表面形成一層薄膜，因此有非常大的比表面積。應當指出，游離水楊酸一方面來自殘留的乙酰水楊酸的水解，另一方面來自原料本身以及生產過程中產生的水楊酸。二級溶劑——為動物非誘變致癌溶劑、或可能有神經毒性或致畸性等不可逆轉性毒性并 懷疑有 其他明顯但可逆轉毒性的溶劑。如果設備清潔后立即投入下批生產，則設備中的微生物污染水平必須足夠低，以免產品配制完成后微生物項目超標。取樣的方法為根據(jù)淋洗水流經設備的線路，選擇淋洗線路相對最下游的一個或幾個排水口為取樣口。檢驗的結果能直接反映出各取樣點的清潔狀況，為優(yōu)化清潔規(guī)程提供依據(jù)。一般為水、有機溶劑或兩者的混合物，也可含有表面活性劑等以幫助殘留物質溶解。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。應使用無菌的擦拭棒，按取表面微生物樣的要求取樣。(六) 取樣方法驗證取樣過程需經過驗證。③ ％的溶液，定量裝入噴霧器。應盡可能采用固定的力度、擦拭速度和線路。(5) 檢驗方法學 本部分應說明取樣方法、工具、溶劑，主要檢驗儀器，取樣方法和檢驗方法的驗證情況等。驗證實施后寫出驗證報告。驗證過程中出現(xiàn)的偏差均應記錄在案，并由專門人員討論并判斷偏差的性質，確定是否對驗證結果產生實質影響。(3) 偏差說明，附偏差記錄與調查。由于對指定殘留物的定量分析通常比較繁瑣，可開發(fā)某些有足夠靈敏度且快速的非專屬性檢驗方法，如測定總有機碳(TOC)。企業(yè)應有變更管理SOP 統(tǒng)一規(guī)范所有變更行為。這就給清潔規(guī)程的制定者提出這樣的問題：是否要為每個產品分別制定清潔規(guī)程呢?經驗告訴我們，為一臺(組)設備制定多個清潔規(guī)程并不可?。哼@不但由于為每個規(guī)程進行驗證的工作量過于龐大，更主要的是對操作者來說要在多個規(guī)程中選擇適當?shù)那鍧嵎椒ê苋菀自斐刹铄e。③ 對每個產品的評價項目打分。⑨ 將 與參照產品對應的清潔劑確定為清潔方法使用的清潔劑。3 次試驗的結果均應符合預定標準。清潔劑為注射用水。F)(mg／cm2)＝101000／(100 00010)mg／cm2＝0．01mg／cm2＝10μg／cm2因該設備生產的產品均為臨床營養(yǎng)輸液，日用量都在幾十克或更多，故按此計算的特殊部位殘留物限度遠大于10μg／cm2，可統(tǒng)一采用10μg／cm2 的限度。十、取樣計劃在生產 12％氨基酸注射液后按清潔規(guī)程實