【正文】 、伊曲康唑、兩性霉素 B、卡泊芬凈 光滑念珠菌 兩性霉素 B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑 *、氟康唑 * 近平滑念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素 B、伏立康唑、卡泊芬凈 熱帶念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素 B、伏立康唑、卡泊芬凈 克柔念珠菌 卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑 *、兩性霉素 B 季也蒙念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈 葡萄牙念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈 各種念珠菌感染的推薦治療用藥 體外抗真菌藥敏試驗指導(dǎo)用藥 MIC 50＝要求的日劑量 4181。 48:503–35. 2022 IDSA 指南念珠菌病的推薦治療 慢性播散性念珠菌病 首選治療 備選治療 評論 慢性播散性念珠菌病 (1)病情穩(wěn)定患者 : 氟康唑 400mg(6mg/kg) Qd (AIII) (2)病情嚴重患者 : 兩性霉素 B脂質(zhì)體 35mg/kg Qd (AIII) 或兩性霉素 B (AIII) 待病情穩(wěn)定后換為氟康唑治療 (BIII) 棘白菌素治療數(shù)周后轉(zhuǎn)換為氟康唑(BIII) (1)兩性霉素 B脂質(zhì)體或兩性霉素 B治療數(shù)周后病情穩(wěn)定時推薦轉(zhuǎn)換為氟康唑治療 (2)療程 : 持續(xù)至病變消失 (通常需要幾個月 )并且應(yīng)在免疫抑制階段 (如化療、移植 )維持治療 中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病 首選治療 備選治療 評論 中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病 兩性霉素 B脂質(zhì)體 35 mg/kg Qd 177。 抗真菌藥物對器官功能的影響 卡泊芬凈、米卡芬凈主要在肝臟代謝，可引起肝功能的異常，但腎毒性明顯低于兩性霉素 B脫氧膽酸鹽。 ?免疫調(diào)節(jié)治療的目的是增加中性粒細胞 ,吞噬細胞的數(shù)量 ,激活 中性粒細胞 ,吞噬細胞和樹突狀細胞的殺真菌活性 ,增強細胞免疫 ,縮短中性粒細胞減少癥的持續(xù)時間 . ICU侵襲性真菌感染預(yù)治療 ?外科治療 ?有些 IFI需要外科手術(shù)治療 ,如曲霉腫 ,外科摘除是明確的治療方法 。 ? 推薦意見 8：抗真菌藥物治療應(yīng)充分考慮基礎(chǔ)肝腎功能狀態(tài)以及藥物對肝腎功能的影響。 48:503–35. 氟康唑在 2022 年 IDSA 指南中的地位 ?非粒缺念珠菌血癥 ?非粒缺念珠菌病經(jīng)驗性抗真菌治療 ?慢性播散性念珠菌病病情穩(wěn)定者 ?泌尿系統(tǒng)、骨關(guān)節(jié)念珠菌感染 ?皮膚粘膜念珠菌感染 ?兩性霉素 B或棘白菌素治療穩(wěn)定后的序貫用藥 首 選 氟 康 唑 侵襲性曲菌病的靶向治療推薦 g/ml S 200～ 400 mg/d 816181。 ③用法與用量：首日給予一次 70mg 負荷劑量 ,隨后 50mg/d的劑量維持 ,輸注時間不得少于 1小時，療程依患者病情而定。 侵襲性曲霉?。旱?1天 70mg/d，之后 50 mg/d，輸注時間不得少于 1h，療程依病情而定。輸注速度不得超過每小時 3mg/kg，在12小時內(nèi)輸完。 ?負荷劑量：靜脈給予 6mg/kg，每 12h 1次，連用 2次。 ?口服生物利用度 78％ ?90％，達峰時間 2h。 伊曲康唑 ①適應(yīng)證：曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等引起的 IFI患者。 抗菌譜實用： 對白色 、 熱帶 、 近平滑念珠菌最好； 對隱球菌很好； 對光滑念珠菌劑量依賴； 對克柔耐藥 、 對曲菌無效 。 ③用法與用量：侵襲性念珠菌病 400800mg/d；念珠菌病的預(yù)防： 50200mg/d,療程不宜超過 23 周。起始劑量為每天 1mg/ kg,經(jīng)驗治療的推薦劑量為每天 3mg/kg,確診治療為每天 3或 5mg/kg,靜脈輸注的時間不應(yīng)少于 1h。根據(jù)危險因素、病情嚴重程度與緩急推薦處理程序見下圖。 ICU侵襲性真菌感染預(yù)治療 推薦意見 6： 對于 ICU中臨床診斷 IFI的患者 建議進行搶先治療，同時進一步尋找病原學(xué)證據(jù)。 ICU侵襲性真菌感染治療 推薦意見 5： 對于擬診 IFI 的重癥患者 ，應(yīng)進行經(jīng)驗性抗真菌治療。 侵襲性真菌感染實驗室診斷 1,3βD葡聚糖測定（ G試驗） 國內(nèi)檢測 IFD 的閾值為 20ng/L， 敏感性 97%、特異性 94%。 臨床特征 ② 腹腔： 具有彌漫性 /局灶性腹膜炎的癥狀或體征（如：腹痛、腹脹、腹瀉、肌緊張、腸功能異常等），可有或無全身感染表現(xiàn)；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液標本生化或常規(guī)檢查異常。 45:205–16 曲霉感染的高危因素 曲霉 /念珠菌感染的高危因素 念珠菌感染的高危因素 嚴重粒細胞缺乏 免疫功能低下的患者 移植患者 入住 ICU 多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管免疫功能低下的患者 移植患者 入住 ICU 診斷的核心因素之二： 臨床特征（表現(xiàn)） 典型 不典型 近期有呼吸道感染癥狀或體征加重的表現(xiàn)：發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困難、肺內(nèi)濕羅音等 癥狀體征 部位與表現(xiàn) 念珠菌 曲霉菌 發(fā)熱 ＋＋＋＋ ＋＋＋＋ 血尿素氮 ↑ ＋＋ ＋ 肝損害 ＋＋ ＋ 呼吸系統(tǒng) － ＋＋＋ 中樞系統(tǒng) 稀少 ＋＋ 影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤影： 胸膜下密度增高的 結(jié)節(jié)實變影 ； 暈輪征 ； 新月形空氣征 ；實變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔等。 ?在呼吸道感染時影響通氣阻力，增加呼吸做功。 c、高危腹部外科手術(shù)： 包括下列情況：消化道穿孔 24小時、反復(fù)穿孔、存在消化道瘺、腹壁切口裂開、有可能導(dǎo)致腸壁完整性發(fā)生破壞的手術(shù)及急診再次腹腔手術(shù)等 危險（宿主）因素 存在免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病患者 (如：血液系統(tǒng)惡性腫瘤、 HIV感染、骨髓移植 /異基因造血干細胞移植、存在移植物抗宿主病等 )，當(dāng)出現(xiàn)體溫 38℃ 或 36℃ ，滿足下列條件之一者 ① 存在免疫功能抑制的證據(jù)，指有以下情況之一 a、中性粒細胞缺乏 109/L且持續(xù) 10天以上； b、之前 60天內(nèi)出現(xiàn)過粒缺并超過 10 天； c、之前 30天內(nèi)接受過或正在接受免疫抑制治療或放療 (口服免疫抑制劑 2周或靜脈化療 2個療程 )； d、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（靜脈或口服相當(dāng)于強的松2 周）。 ? 真菌血癥 血液真菌培養(yǎng)陽性，并排除污染。 ?蟲霉目的致病菌有蛙糞霉和耳霉，主要通過微小外傷和昆蟲叮咬而感染。 ICU侵襲性真菌感染病原菌 致病性念珠菌 念珠菌是最常見的一類條件致病菌，常見的致病性念珠菌（假絲酵母菌）有： 白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌 、 葡萄牙念珠菌。曲霉菌。 （ 3） 玉米粉培養(yǎng)基：產(chǎn)生 厚膜孢子 。 ： 出芽繁殖 。 2．類酵母型落： 如白色念珠菌 （圖 示） 3．絲狀菌落：為多細胞真菌的菌落 （圖示） ? 對干燥、日光、紫外線及一般消毒劑抵抗力強 ? 對熱敏感， 60℃1 小時菌絲、孢子均被殺死 ? 對 2%石碳酸、 %升汞、 %碘酊或 10%甲醛敏感 ? 對細菌抗生素不敏感 ? 對二性霉素 B、制霉菌素、咪康唑 、 酮康唑 、 氟康唑和伊曲康唑敏感 三、抵抗力 第二節(jié) 致病性與免疫性 （一）致病性 1. 致病性真菌性感染 （二）免疫性 1．天然免疫 (非特異性免疫 ) 2．獲得性免疫（特異性免疫） ：抗真菌免疫主要是細胞免疫， 體液免疫對部分真菌感染有一定保護作用，抗體抗真菌的作用是： （ 1）調(diào)理作用，阻止真菌轉(zhuǎn)為菌絲相以提高吞噬細胞的吞噬率。 ： 單細胞 出芽 多細胞 孢子 ： 1．酵母型菌落：為單細胞真菌的菌落 ， 如新型隱球菌 （圖示） 。 （一）生物學(xué)性狀 ：圓形或卵圓形，革蘭染色陽性 （圖示） 。 （ 2）沙保氏基：類酵母型菌落。 機會性真菌感染： 主要由寄生于宿主體內(nèi)的正常微生物群引起，如白假絲酵母菌。 ICU侵襲性真菌感染病原菌 侵襲性曲霉感染的發(fā)生率也在逐漸上升 ,占所有 IFI的 %～ 12%，曲霉屬中最常見的是煙曲霉、黃曲霉及黑曲霉，焦曲霉和土曲霉較少見； 另外賽多孢霉屬、鐮孢霉屬、接合菌中的根霉屬和毛霉屬的感染率也有所增加。大多數(shù)患者通過吸入空氣中毛霉孢子而感染，其次是食入或外傷致病，肺和鼻竇最常受累?；虺谀蛳?、呼吸道、副鼻竇外正常無菌的封閉體腔 /器官中發(fā)現(xiàn)真菌感染的微生物學(xué)證據(jù) (鏡檢 /培養(yǎng)或特殊染色 )。 b、藥物治療： 長時間使用 3種或 3種以上抗菌藥物 (尤其是廣譜抗生素 )、多成分輸血、全胃腸外營養(yǎng)、任何劑量的激素治療等。 宿主因素 ?真菌感染的病理變化大體符合一般炎癥的改變。34:857863. Meersseman W et al. Clin Infect 。 ICU中大部分無免疫功能抑制的患者可無上述典型的影像學(xué)表現(xiàn) 臨床特征 ：滿足可疑感染部位的相應(yīng)癥狀、體征、至少一項支持感染的實驗室證據(jù)三項中的兩項 ① 呼吸系統(tǒng)： 近期有呼吸道感染癥狀或體征加重的表現(xiàn)（咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困難、肺內(nèi)濕羅音等）；呼吸道分泌物檢查提示有感染或影像學(xué)出現(xiàn)新的、非上述典型的肺部浸潤影。 ? 乳膠凝集法檢測 隱球菌莢膜多糖抗原 呈陽性結(jié)果； ? 血清 1， 3βD葡聚糖抗原檢測（ G試驗）連續(xù) 2次陽性； ? 血清半乳甘露聚糖抗原檢測（ GM試驗）連續(xù) 2次陽性。 ICU侵襲性真菌感染治療 由于真菌感染的復(fù)雜性，目前多提倡分層治療，包括預(yù)防性治療、經(jīng)驗性治療、搶先治療及目標性治療。 經(jīng)驗性治療藥物選擇 經(jīng)驗性治療 新觀念 ? 經(jīng)驗治療針對臨床擬診，是臨床醫(yī)生較可把握的 治療切入點； ? 經(jīng)驗性治療 對疾病本身是重要的，對預(yù)防也是重要的； ? 該切入點是 IFD 治療和預(yù)防的較好統(tǒng)一 ； ? 因為是經(jīng)驗治療，所以要求廣覆蓋（包括白念、非白 念和曲菌）。 ?繼發(fā)性 IPFI大多為 醫(yī)院獲得 性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程 急 驟和 兇 險，需綜合分析和判斷，及時行擬診治療（經(jīng)驗治療）或臨床診斷治療。 ③用法與用量 : 推薦劑量 ABLC為 5mg/kg, ABCD為 34mg/kg, LAmB為 35mg/kg。蛋白結(jié)合率低，腎臟清除，血漿半衰期為 2030 小時，血中藥物可經(jīng)透析清除。 氟康唑 劑量 安全性好 。輸注時間不得少于 1小時；之后 序貫 使用口服液， 200mg每天 2次。對隱球菌和念珠菌包括非白念珠菌有良好抗菌作用，其他真菌則多耐藥。 ④注意事項：監(jiān)測肌酐一周兩次，調(diào)整合適劑量，規(guī)律監(jiān)測血細胞計數(shù)和肝功情況，與兩性霉素 B聯(lián)用時，清除率減低。 ③用法與用量：負荷劑量：靜脈給與 6mg/kg,每 12小時 1次，連用 2次。 ? 對新生隱球菌和鐮刀霉屬、毛霉等無活性。 ②藥代動力學(xué)：血藥濃度與劑量呈等比例增長，蛋白結(jié)合率 96%，清除半衰期為 4050小時。g/ml S 200 mg/d 48181。 氟胞嘧啶 25mg Qid 數(shù)周后 轉(zhuǎn)換為氟康唑 400800mg (612mg/kg) Qd (BIII) 無法耐受兩性霉素B脂質(zhì)體的患者 : 氟康唑 400800mg (612mg/kg) Qd (1)療程 : 持續(xù)至所有相關(guān)癥狀體征、腦脊液異常和影像學(xué)異常消失 (2)推薦去除腦室內(nèi)導(dǎo)管 Pappas PG et al. Clinical Infectious Diseases 2022。 米卡芬凈的不良反應(yīng)與卡泊芬凈類似，可導(dǎo)致血膽紅素增高，但幾乎不影響腎功能 。 ?對鼻竇感染的治療應(yīng)聯(lián)合藥物與外科方法 . ?外科清創(chuàng)術(shù)與引流在治療中十分重要 . ICU侵襲性真菌感染預(yù)治療 ?總之 ,IFI的治療應(yīng)該根據(jù)感染真菌的種類 , 部位 ,階段及患者的自身狀態(tài)采取相應(yīng)的治 療策略和方法 .