【正文】 明） 156. 報告其 它參數(shù)（如，空氣質(zhì)量，報警值，等）。盡可能完成多一些項目，特別是通則項下和該原料藥 /容器－封口系統(tǒng)中所用的滅菌方法類型。（可抽取庫存的產(chǎn)品進行此項檢查，該企業(yè)對不溶性微粒的正常拒絕水平是多少（％）？） ，提供該設(shè)備的名稱和靈敏度。 /微生物控制。 ，包括當(dāng)裝入凍干機時保護產(chǎn)品免受污染的程序。 ？ 37. 報告對下列區(qū)域用動態(tài)取樣方法取活性樣品的頻率： a. 產(chǎn)品暴露區(qū)域 ，取樣周期長度，和取樣是在動態(tài)還是靜態(tài)時進行的。 ，處理，該程序應(yīng)能確保其無菌，無熱原。 ，如使用了外觀相近的裁切式標(biāo)簽而最終產(chǎn)品沒有某種類型的 100％電子確認(rèn)系統(tǒng)。樣品實物符合標(biāo)準(zhǔn)也并不構(gòu)成根據(jù) CGMP方面的指控繼續(xù)采取行動的障礙。 當(dāng)考慮到這種違背行為的性質(zhì)與該藥品的治療重要性有關(guān)時而且已確定它們對消費者的只有極小的危險時，初步行為是尋求讓企業(yè)管理層自覺采取糾正措施。 第四部分 — 分析 應(yīng)根據(jù)樣品的性質(zhì)進行下列相應(yīng)項目的分析： －常規(guī)的化學(xué)分析 － .無菌測試 －其它微生物檢驗 －質(zhì)譜法分析化學(xué)交叉污染 －核磁共振分析化學(xué)物質(zhì)交叉污染： －抗生素分析 － 生物檢定 －注射劑內(nèi)的不溶性微粒 。也用考慮抽取初始無菌測試陽性產(chǎn)品的樣本。 － 藥品的滅菌程序；成分 ；容器 /封口材料；產(chǎn)品接觸的設(shè)備與表面。 － 如果該企業(yè)將產(chǎn)品 裝入沒有貼簽的容器內(nèi)， 該 容器稍后將貼上 復(fù)合專有標(biāo)簽。應(yīng)包括在以前對該企業(yè)的檢查中出現(xiàn)問題的產(chǎn)品。 cGMP的情況，采取簡略性檢查是適宜的。而且，一旦所獲得的資料導(dǎo)致對該企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量可靠的產(chǎn)品的能力發(fā)生懷疑時，就可以采取適宜的深入檢查。 檢查員或小組成員應(yīng)具有豐富的無菌藥品生產(chǎn)經(jīng)驗和在注射劑生產(chǎn)，滅菌方法，程序和設(shè)備方面受過較好的正規(guī)培訓(xùn)。在簡略性檢查里，只檢查影響無菌藥品質(zhì)量的主要系統(tǒng)的關(guān)鍵部分。 生物產(chǎn)品，獸藥和生物分析藥品不在本程序管轄范圍內(nèi)。如果在本檢查所列的系統(tǒng)之外發(fā)現(xiàn)了可疑的問題，鼓勵檢查員根據(jù)他 /她的意愿擴大檢查范圍。 在對國外的檢查也應(yīng)執(zhí)行本程序，并將對檢查的時間限制考慮進去。 （ EIR）進行比較確定是否有變化發(fā)生。 該檢查是一種為維持對企業(yè)活動的監(jiān)督而進行的受到較多限制的檢查。發(fā)現(xiàn)任何不適當(dāng)?shù)目刂凭硎緫?yīng)采取全面檢查。 當(dāng)初現(xiàn)下列情況時采用全面性檢查： (1)對某藥品生產(chǎn)企業(yè)的初次檢查； (2)在對某企業(yè)采取管制動后的首次檢查；或 (3)在簡略性檢查中搜集的資料表明該企業(yè)的運作在或可能在一個或多個系統(tǒng)內(nèi)存在缺陷。 B. 規(guī)格 ； ； ； 應(yīng)描述該企業(yè)生產(chǎn)的無菌藥品的類型； ； ； ； ； ； （應(yīng)標(biāo)示清楚）； 應(yīng)注明這些藥品是否是凍干的。 樣本大小 要獲得用于內(nèi)毒素或無菌評估用的樣本大小方面的指導(dǎo)，參考相應(yīng)的藥品監(jiān)督要求。光譜法，首選如質(zhì)譜（ MS,） 核磁共振（ NMR） , 紫外可見（ Uv－ visible），或紅外（ infrared）?，F(xiàn)場檢查辦公室應(yīng)確定該時間表的時間安排是否合理并監(jiān)督整個進程。 ，諸如 NDA， USP,，客戶的指標(biāo)，和標(biāo)稱的指標(biāo)。 10. 沒有能確定在使用期限內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定的任何資料。形狀，大小和格式相似的標(biāo)簽？ （條形碼，機器視覺系統(tǒng)等）？予以描述。 ？做到什么水平（種，屬）？ ，酵母菌，通過增菌研究能夠檢測到細菌嗎？是否進行厭氣菌監(jiān)測？ ？ 46對抗生素或其它抗菌藥 /細菌抑制劑使用滅活劑嗎（如，青霉素酶）？該企業(yè)能表明它們有效嗎？（能拿到記錄嗎？ 計算正確嗎？） 47. 培養(yǎng)時間多長，培養(yǎng)溫度多少？ ？ 49. 使用什么樣的取樣裝置？空氣取樣量多少？ 50. 每個位置取多少樣？對結(jié)果進行平均嗎？ ？ ，環(huán)境監(jiān)測結(jié)果合格嗎？（描述所有偏差和企業(yè)的反應(yīng)）。 、滅菌的？ 73. 凍干產(chǎn)品的無菌處理過程是否經(jīng)過下列驗證： (a)培養(yǎng)基灌裝研究 (b)其它（予以描述） ，所進行的灌裝是否專門為評估該凍干工藝而做，還是作為無菌灌裝工藝的一部分？ （允許的污染比例）？如果不是，使用了什么標(biāo)準(zhǔn)？ ？ ，凍干腔室拉到多 高的真空？ 嗎？ ？ ？ 。 ？ 98. 如果使用的是腐蝕性清洗劑，是什么清洗劑？ ？ 。 118. 這些產(chǎn)品用到制瓶（制袋）、 裝填，封口 聯(lián)動機器了嗎？ ？ ？（如有，描述該企業(yè)無菌工藝生產(chǎn)這些產(chǎn)品的理由）。 器內(nèi)部容積是多少？ （如，蒸汽，過壓空氣，過熱水）？ ，相對腔室而言夾層保持多少壓力 /溫度？ ？ ？為防止產(chǎn)生冷凝水對過濾器殼體加熱嗎？ 130. 滅菌周期控制是手動的還是程控的？ （如，玻璃水銀溫度計，熱電偶， RTD，壓力表）？ ？基準(zhǔn)可追溯至 NIST嗎？ 蒸汽噴嘴 ，對其進行描述（此種 情況應(yīng)有不止一個蒸汽進管） 高壓滅菌器，蒸汽生產(chǎn)系統(tǒng)的能力是多少？ ？（將主工藝記錄 /SOP中的參數(shù)與所抽取產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄進行比較）。 ： (1)空載熱分布研究； (a) 運轉(zhuǎn)次數(shù)； (b) 測定冷點了嗎； (c) 報告期允許的偏差和實際發(fā)現(xiàn)的偏差； (2)進行了下 列熱穿透研究：； (a)對每種裝載方式 /所用的不同大小容器； (b)每種裝載方式的運轉(zhuǎn)次數(shù)； (c)每種裝載方式均測了冷點了嗎？ (3) 使用的是什么類型的溫度測試系統(tǒng)？ (4)每次使用前后均對熱電偶校正了嗎？ (5)校正時用了冰點參照標(biāo)準(zhǔn)了嗎？ (6) 高溫參照標(biāo)準(zhǔn)是否均有 NBS可追溯性？ (7)如果在驗證時使用了生物指示劑： (a)指示劑類型； (b)指示劑來源； (c)微生物的類型； (1)濃度； (2) D值； (d)生物指示劑是以“終點”還是“數(shù)量下降”方式使用的？如果發(fā)現(xiàn)了生物指示劑陽性（這是不 希望出現(xiàn)的），該企業(yè)做出了什么反應(yīng)？ ，如發(fā)現(xiàn)了熱分布或熱穿透研究不一致，該企業(yè)是如何糾正的或就這樣接受了嗎？ ，產(chǎn)品粘性，等確定了延滯時間了嗎，是否分別調(diào)整了滅菌周期？ /消毒 / （容器 /封口材料；生產(chǎn)設(shè)備）用此方法滅菌？ 163. 滅菌劑是什么，滅菌劑濃度和暴露時間是多少？ ，被滅菌物經(jīng)過最終清洗和 /或經(jīng)空氣風(fēng)干嗎？ 。 環(huán)氧乙烷 滅菌器，或者在一個 環(huán)氧乙烷 滅菌系統(tǒng)內(nèi)有多個 環(huán)氧乙烷 滅菌點，當(dāng)所有的滅菌室 /滅菌點均同時運行時，該系統(tǒng)維持既定的 環(huán)氧乙烷 濃度水平的能力是多少？ ，內(nèi)徑，該供應(yīng)線所服務(wù)的設(shè)備數(shù)量 。 （如，β，γ） c. 輻射源 (如 ., 鈷 60) e. 裝載物內(nèi)放射量計的擺放方式 ，報告其名稱和地址。 測出最低和最高劑量區(qū)域了嗎（對每種輸送路徑）？ ：對每一種物料均單獨設(shè)定周期計時器以確保能獲得最低需要劑量嗎？ 212. 如果在驗證時使用了生物指示劑： (1)濃度 (2) D值 ？ 粉針分裝 （即，無菌過濾，結(jié)晶， 噴霧干燥， 環(huán)氧乙烷 氣體處理，等）。概述試驗結(jié)果或附上文件。 ？ 268. 對陽性瓶內(nèi)的微生物鑒別出了其種了嗎？ 環(huán)境監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的有關(guān)系嗎？ 270. 所檢查產(chǎn)品的有效期是多少？ ？ ？ ，報告其名稱和地址。） （說明種，屬）？ ？ ？ 稱值能符合 USP對蒸汽或環(huán)氧乙烷用生物指示劑的標(biāo)準(zhǔn)嗎？ USP要求進行測試嗎？ D值約是多少？ ？ （即， USP, NASA,等）