【正文】 – 表面樣： ≤50CFU/棉簽– 水樣： ≤25CFU/ml驗證結(jié)果應(yīng) 60%, 在計算時可接受限度取樣效率采用 50%SS新的化學(xué)物質(zhì) /無菌產(chǎn)品： SF=1/1000—1/10000簡便計算方法 2：? L2TD*SF1計算控制指標計算得50Betaloc為先加工產(chǎn)品，每片主藥的含量 50mg。=2片 %=100mg倍他樂克? 酒石酸美托洛爾片? 降壓 、也是治療心絞痛、心肌梗死的藥物? 包裝： 50mg特殊品種有特殊要求，但 FDA及國家藥監(jiān)局沒有具體規(guī)定。dosage~檢測方法的靈敏度（ 101.anolepticasasorbeen– 從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標準 bemanufacturer39。limitsindustries.usedtoisdeterminingintendq科學(xué)合理的，能夠?qū)崿F(xiàn)并能通過適當?shù)?些部位不容易清潔。?除 產(chǎn) 品 D外其他均沒有已知的清洗 問題 。藥品一般由活性成份 （合格標準和檢測方法）制定驗證方案 2v （ 6） 樣 品溶液 穩(wěn) 定性 通常 樣 品室溫或 5℃ 冰箱冷藏放置 2472小 時 ， 測 定 結(jié) 果應(yīng) 不低于初始 值 的 90%。 范 圍 系指能達到一定精密度、準確度和 線 性， 測試 方法適用的高低限 濃 度或量的區(qū) 間 。 如果 進 行微生物取 樣 ，取 樣計 劃 應(yīng) 包括微生物的可能最差區(qū)域，例如： 較難 靠近的地方以及可收集水的排水區(qū)域。l 淋洗水 樣 品的缺點是溶解與流體力學(xué)原理，當溶 劑 不能在 設(shè)備 表面形成湍流 進 而有效溶解殘留物 時 ，或者殘留物不溶于水或“ 干 結(jié) ” 在 設(shè)備 表面 時 ，淋洗水就 難 以反映真 實 的情況。 通常 設(shè)備 的取 樣 清 潔驗證 中如何確定合適取 樣 方法和取樣 點是 驗證 方案的關(guān) 鍵 內(nèi)容之一，必 須 由合適的理由來確 認取 樣 點，此取 樣 點 應(yīng) 能 夠 代表 設(shè)備 的 “ 最 臟 點 ” 。通常取樣回收率和檢驗方法回收率結(jié)合進行，總回收率一般（企業(yè)可以根據(jù)實際情況確定）不低于 70％，多次取樣回收率的相對標準偏差應(yīng)不大于 20％。? 裝配：按說明書、示意圖要求裝配? 干燥：明確方式和參數(shù)? 檢查：符合設(shè)定標準，包括目檢? 貯存：保持設(shè)備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài) 是 化驗表面積計算 方案實施階段監(jiān)控及再驗證階段? 一般情況下，在設(shè)備完全干燥并經(jīng)目檢合格后，即可在選定的擦拭位置取表面樣。 … 企業(yè)的規(guī)程中，應(yīng)有詳細的目檢要求 (如目檢位置，適當?shù)恼彰?)和目檢所需的器材（如手電，觀察鏡）的說明。? intervalsasThevalidated.contact? 頭孢類過敏概率明顯低于青霉素（僅為其 25％） 孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。Place）離線清潔? ManualPlace）在線清潔? COP（ Clean? 受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個制劑生產(chǎn)廠，結(jié)果污染了流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染? 參考材料重 10% 。proceduresneedtocleaningbedetermined.? 歐盟 GMP附錄 15? 通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗證。? 目檢需要在設(shè)備干燥的條件下進行，檢查應(yīng)有適當?shù)挠涗?。特別需要注意的是，所研究的產(chǎn)品在擦拭溶劑中應(yīng)是可溶的。開發(fā)階段 設(shè)備?驗證方案?方案執(zhí)行?日常監(jiān)控清洗（清潔劑、方法、時間、溫度范圍）? 4分 別 按照微生物 檢驗樣 品和化學(xué) 檢驗樣 品的取 樣規(guī) 程收集清 潔 程序最后一步淋洗即將 結(jié) 束 時 的水 樣 。 取 樣 方法和取 樣 點的確 認l擦拭取 樣 的缺點是很多情況下 須 拆卸 設(shè)備 后方能接觸到取 樣 部位， 對 取 樣 工具、溶 劑 、取 樣 人 員 的操作等都有一定的要求，總 的來 說 比 較 復(fù) 雜 。l法 規(guī) 部 門 強 力不推薦使用此法，原因如下：l 無人能確保殘留均勻地 遺 留在 設(shè)備 整個表面；l 較 大 顆 粒的殘留不能均勻地分散到模 擬 物料中。通常用相 對標 準偏差 (RSD)來表示。 通常 檢測 限是指信噪比 為 3:1時 被分析物的 濃 度，定量限是指信噪比 為 10:1時 被分析物的 濃 度。確定最難清潔部位和取樣點一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有OF清潔合格標準 1 back? FDAorisdoequipmentfinishedforbasedmaterials? 那是不切實際的，因為原料和制劑生產(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和可被驗證的。limitsindetectionactivitytherapeuticvisible據(jù)報導(dǎo)， Minimum二個品種示例討論? Aspirin/Bamyl4片 即 52.2023mg50活性物質(zhì)對人體無顯著影響水平值方法 2： L2=LDR=BS（產(chǎn)品組中批量） /HDD（最大日服用劑量）的最小值 合適的取樣方法252。要求：包括取樣和檢驗方法因素在內(nèi)的綜合回收率一般不低于 50％。一般要求線性范圍應(yīng)達到殘留物限度的SOP 劑型187。 取樣方法187。 供應(yīng)商提供的信息187。 避免可能的風險控制清潔驗證文件檢查要點（ 7）? 化學(xué)取樣– 直接取樣187。棉簽取樣或 Rodac）? 非無菌固體制劑 ≤100CFU /25 cm2? 外用和液體制劑 ≤ 25 CFU/25cm2187。 限度的設(shè)定需考慮產(chǎn)品、潛在的殘留可能進入使用同一設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品中，產(chǎn)品的殘留將在產(chǎn)品中被稀釋L1：人體最大可允許的殘留量L2:》 100ug 同標簽一樣進行計算187。沖洗溶劑體積– 取樣位置的特殊性187。– 重新驗證的發(fā)起– 調(diào)查過程及結(jié)論的記錄清潔驗證文件檢查要點（ 15）? 變更控制與再驗證– 增加新產(chǎn)品– 清潔程序發(fā)生顯著變化（改變清洗劑、清洗劑濃度、操作參數(shù)、配方、清洗步驟等），驗證 3次– 增加的新的生產(chǎn)設(shè)備或清潔設(shè)備– 改變可接受標準– 其它任何可能影響清潔驗證過程有效性的變更，如設(shè)備的發(fā)生重大改變、產(chǎn)品批量改變等等清潔驗證文件檢查要點（ 16）? 周期性再驗證– 周期187。? 用戶手工清潔的設(shè)備沒有清潔 SOP。常見缺陷Questions?演講完畢，謝謝觀看！。? 清洗規(guī)程中描述使用 70L的 統(tǒng)但是驗證時驗證的是使用 80L的 個系統(tǒng)。最長 5年進行一次評估，已確定是否在驗證187。 分析方法的特殊性187。/L2*(SS/SES)*SR/V100 生產(chǎn)設(shè)備的的清潔過程能力? 最難清潔區(qū)域? 設(shè)備清潔能力的歷史狀況? 分析方法的檢查限度（理論上應(yīng)大于檢測限度的 1 log）? 應(yīng)低于目檢限度187。 與產(chǎn)品接觸的表面無可見殘留物187。 沖洗溶劑取樣187。 研發(fā)數(shù)據(jù)187。 樣品容器187。 工藝過程因素187。按擦拭面積為 100cm2，計算每個棉簽的殘留限度A B C