【正文】 流區(qū)之外n 任何操作方式不得影響產(chǎn)品的無菌性79人員培訓和更衣 (三 )n 控制好操作人員的微生物污染是環(huán)境控制方案的最重要內(nèi)容之一n 無菌更衣及無菌操作規(guī)程同樣適用于微生物實驗室的無菌檢查人員和微生物限度檢查人員80?眼罩也為取樣點81過濾系統(tǒng)的驗證n 無菌過濾是截留微生物n 具有一定的風險n 制造過程中的不均一性n 對過濾介質(zhì)的化學腐蝕n 機械缺陷n 過高的壓力82過濾器驗證項目在無菌工藝中，產(chǎn)品、容器和密封件分別經(jīng)過滅菌后再進行灌封?？刂葡薅萵 不溶性微粒 D級 直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。（ 2）單個沉降碟的暴露時間可以少于 4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。其中 節(jié)公式： 采樣量 L=(20/級別中最大粒子限度） 1000，顯然對于 A 級，采樣量為 (20/20)1000 = 1 米 3n 取樣點數(shù)由 ： 取樣點數(shù) NL = A ， A為潔凈區(qū)面積 取樣點均勻分布，位于工作高度?注意：這里僅指在潔區(qū)劃分時的應用?如只需測一個點，連續(xù)測量三次46動態(tài)粒子監(jiān)測 n 在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對 A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。m粒子計算： 105 () = ISO 級別 最高允許粒子計數(shù)值（粒子數(shù) /立方米） 181。最薄弱的環(huán)節(jié)不再是問題。是否人員疲勞影響工藝？30?RNP:□否 n 生產(chǎn)過程中取樣與檢驗n 評估生產(chǎn)過程中控制檢驗的頻率和程度（如：受控的情況下減少測試）。Q9風險管理的應用范圍?流程?材料?設計?生產(chǎn)?銷售?病人?設施?在各個環(huán)節(jié)都能應用風險管理的模式?幾率低 ?嚴重程度?嚴重?輕微?檢驗微生物檢驗和保證QA放行產(chǎn)品質(zhì)量回顧，持續(xù)穩(wěn)定性考察偏差管理CAPA變更控制風險管理與注冊法規(guī)的銜接n 至少 21處提及n 涉及從物料、工藝到成品放行n 體現(xiàn)與注冊的銜接8引入受權(quán)人，明確人員職責和資質(zhì)n 企業(yè)負責人n 生產(chǎn)管理負責人n 質(zhì)量管理負責人n 質(zhì)量受權(quán)人9風險管理n 至少 24處提及n 目前 GMP中僅引入概念，如何實施尚未有指導原則10委托加工 /檢驗n 明確委托方和受托方的職責n 適應委托加工 /檢驗的行業(yè)趨勢11本節(jié)內(nèi)容n 風險管理的背景n 風險管理概念n 風險管理在質(zhì)量管理中的應用什么是風險n 個人n 是對預計損失的認識和情感的反應n 技術(shù)術(shù)語n 風險＝概率 X發(fā)生后的代價n ICH可預見的偏差????改正措施和預防措施??? 組織和人員??? 修正藥業(yè) —— 高偉 ——202308新版 GMP質(zhì)量管理體系培訓1內(nèi)容27日上午 管理職責??? 投訴 /不良事件??? Q9n 出現(xiàn)壞結(jié)果的幾率和嚴重程度的綜合風險 VS 收益?Claycamp,n 結(jié)合參數(shù)和實時釋放來評估和過程分析技術(shù)（ PAT）的使用提供依據(jù)。是否不同的方法由不同人使用？?□是 風險優(yōu)先數(shù)質(zhì)量風險管理工具：失效模式與影響分析（ FMEA）工藝步驟潛在失效模式潛在失效影響嚴重性潛在原因發(fā)生概率現(xiàn)有控制可控制性優(yōu)先數(shù)職責與目標日期采取措施后嚴重性發(fā)生概率可檢測性風險優(yōu)先性?應用領域：?風險優(yōu)先劃分?風險控制活動效果監(jiān)控?設備與設施?分析制造工藝來識別高風險步驟或關鍵參數(shù)31FMEA矩陣法風險因素 發(fā)生幾率 嚴重程度 可預知性各種原輔料微生物狀況3 5 1 3X5X1＝ 15中等風險中間產(chǎn)品存放時間1 5 1 1X5X1＝ 5低風險?低風險： 機遇和優(yōu)勢n 鼓勵透明決策n 使決策更科學n 幫助交流n 多方面團隊合作n 贏得各方的信任n 采用預防措施n 主動控制風險n 共享知識n 行為改變n 更好理解風險決策n 接受風險新版 GMPm 5181。 A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞n WHO 07版： “對于產(chǎn)品暴露或容器敞口區(qū)域，表 2中 A級區(qū)的動態(tài)粒子要求必須符合 ”n EU 08版：除 … 可能損壞粒子計數(shù)儀外，應在關鍵操作的全過程，包括部件組裝、對 A級區(qū)進行微粒監(jiān)測 …47自凈時間n 生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng) 15～ 20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應當達到表中的 “靜態(tài) ”標準。微生物檢測方法的特點n 空氣浮游菌n 定量、準確、取樣量大，但易干擾氣流52n 沉降菌n 取樣時間長，不干擾氣流，但非定量、檢出率低n 接觸碟n 光滑表面，方便，但需特殊的培養(yǎng)碟n 棉簽法n 不規(guī)則表面，操作稍復雜53警戒限度和糾偏限度n 應當制定適當?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。問題n 目前無菌工藝生產(chǎn)設施中主要的問題有哪些？ 不溶性微粒n風險 4–生產(chǎn)過程?原材料64遵循的法規(guī)要求n 中國 GMP有關無菌生產(chǎn)工藝的有關規(guī)定以及潔凈室懸浮粒子、沉降菌和浮游菌檢測的國家標準n 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南》中有關無菌生產(chǎn)的指導原則n 《藥品生產(chǎn)驗證指南》n FDA《 無菌生產(chǎn)工藝指南》n FDA《 工藝驗證一般原則》《新藥申報資料對滅菌工藝驗證的要求》n 歐盟 GMP附錄 1《無菌藥品生產(chǎn)》65無菌生產(chǎn)工藝驗證的具體內(nèi)容和方法n 廠房和設施（布局、空氣凈化系統(tǒng)包括 HEPA， 由于產(chǎn)品裝入最終容器后不再作進一步滅菌處理，容器在極高潔凈環(huán)境下進行灌封是至關重要的。對象：新的無菌生產(chǎn)工藝連續(xù) 3次合格的無菌工藝模擬最差狀況模擬85培養(yǎng)基灌裝流程n 確認設施設備和各滅菌工藝驗證的完成n 確認培養(yǎng)基灌裝的范圍n 制訂培養(yǎng)基灌裝方案n 培養(yǎng)基選擇n 灌裝數(shù)量和灌裝總時間n 各步驟間的間隔時間n 挑戰(zhàn)試驗的最差條件設計n 人員環(huán)境監(jiān)測計劃n 培養(yǎng)條件、時間和設備n 培養(yǎng)基靈敏度試驗n 總結(jié)和失敗原因調(diào)查86使用范圍計劃外的驗證 C/3035用需要再滅菌前的灌裝設備、灌裝部件、儲罐、無菌物料參與培養(yǎng)基灌裝? 例 2:無菌過濾后存放在儲罐內(nèi)的培