【正文】 細篩選過程 ） 3． 詳細制備工藝 4． 各輔料在處方中的作用 5． 原料藥來源及質量標準 文獻資料 試驗負責者 參加者 試驗日期 原始資料 保存處 聯(lián)系人 電話 網址 試驗單位蓋章 插入 1（續(xù) 2） 確證化學結構或組份 測試樣品的要求：純度＞ 99%（ 按申報生產 工藝所制訂 ） 對照品的要求：合法的來源證明 、 批號 、 純 度 （ 包括提取 、 精制方法 ） 測試的方法：元素分析 ， IR、 UV、 NMR、 MS、 單晶 X射線衍射 ， 熱分析 （ 差 熱 、 熱重 ） 選擇結構確證方法：據樣品特點 ， 區(qū)別對待 解析要全面 ， 分析須正確 。 供試品制備： ⑴ 盡量采用易溶中性溶劑； ⑵ 發(fā)色團上存在酸性或堿性基因 ， 化合 物可增加 HCL、 NaOH的水溶 液以觀察吸收帶移動情況 。 解析中所得數據應按規(guī)定列表 ， 對多重性明確的 質子 ， 應計算并列出相應偶合常數 ， 如有文獻數 據一并比較 。 （ MoKa） 幻燈片 解析要求 ⑴ 晶體學參數 ⑵ 結構測定 ， 軟件名 、 方法 ， 可靠性因子 ⑶ 結構數據 ⑷ 結構圖：分子相對構型圖 手性化合物的絕對構型圖 分子立體結構投影圖 體視圖 晶胞內分子排列圖 溶劑分子 （ 結晶水 ， 溶劑 ） 分布圖 單晶 X射線衍射（ SXRD） 幻燈片 (續(xù) ) 差熱分析 （ DSC） 儀器型號 參數設定值 （ 升溫速度 ， 樣品重量 ， 掃描溫度范圍 ） 提供完整的差熱分析曲線圖： 縱坐標為熱流率 （ dp/dt） 橫坐標為溫度 （ ℃ ） 氣體 ， 一般為氮氣 流速 ， 40ml/min 多晶型樣品必須進行差熱分析，對固態(tài)樣品做差 熱分析以確證其熔點，結晶水，結晶溶劑等。 ⑵ 測試條件差 ， 儀器分辨率低 ， 復雜分子中 C、 H 歸屬不全 ， 與分子結構吻合不上 。Hcosy） ① 儀器型號 ② 測定條件 （ 包括測試溶劑 ） ③ 活潑氫氘取代測試 ④ 本品與對照品或文獻圖譜比較的清晰的 原圖復印件 ⑤ 測定數據列表 質子 序號 化學 位移（ ppm） 峰形 質子數 相應 質子 歸屬 偶合常數 備注 本品 文獻 ⑥ 解析 （ 從低場到高場 ） 一、單體： 插入 2（續(xù) 5） （二）確證化學結構的方法 （ 13CNMR DEPT. 13C180。TLC（ Rf值或顏色 ） 如：大環(huán) 丙酯類 11種抗生素的分離 。 如 :BP美洛昔康 ⑵ 不能獲得雜質或未知雜質 ， 則可 用含雜質的樣品 （ 未精制或粗品 ） 進行試驗 ， 證明能達分離 。 幻燈片 檢查項中關鍵問題之二： 殘留溶劑檢查 方法測定要求同有關物質定量要求 ， GC、 外標法 。 改善藥物粉末的壓片性能 防止藥物在制備或貯存過程中產生晶型轉變而 影響產品的質量 。 檢查項中關鍵問題之三：晶型檢查 幻燈片 （續(xù) 2） 無文獻報導 ， 若為難溶性口服固體制劑或混懸液 等 ， 應在工藝及質控上保證自制品晶型一致性 ， 據臨床研究結果 ， 評價該晶型是否可行 。 如是仿制藥 ， 應與被仿制制劑進行溶出 /釋放 均一性試驗 ， 并比較每個時間點的溶出度數 據和 RSD值 ， 必要時應在不同 PH值介質中比較 。 幻燈片 10 方法學研究應考慮的八個方面 插入 3 一 、 專屬性 指在一些可能存在的組份：如雜 質 、 降解物 、 基質等存在時對最 接近的化合物的分離度 ， 即被分 析物準確可靠的測定能力 。 如：含量測定濃度范圍 80%120%含量 均勻度 ， 濃度范圍 70130%溶出度的合理范 圍 ， 通常應為標示量 0110%， 雜質檢查應 為雜質含量的報告水平至標準規(guī)定的 120%。 對于采用市售口服或局部用的原料藥研究注射劑和 眼用制劑 ， 均應考慮將該原料藥標準提高 （ 增設雜 質檢測項目 ， 如：有機溶劑 ， 提高雜質限度 ） 并提 供精制方法 ， 供注射用原料藥標準應附在制劑標準 之后 。 500LX 超常條件 6個月 40177。 10%RH → 6177。 申報臨床研究時 ， 加速及長期試驗應有 6個月的試驗結 果 ， 申報生產時 ， 長期試驗應有 12個月的試驗結果 。 注意積極分析試驗結果 ， 如：有關物質與含量不吻合 ， 是方法問題還是雜質溶解性發(fā)生變化 ， 是否與雜質特性有關 ？ 如：雙氯芬酸二乙胺 60℃ 時 ，含量下降 10%， 有關物質不變 ， 經分析所采用的 TLC法不合理 ， 操作中二乙胺不斷揮發(fā) ， 建議采用 HPLC法 。 插入 5（續(xù) 2） 穩(wěn)定性結論 文獻資料 試驗負責者 、 參加者 試驗日期 原始資料保存處 、 聯(lián)系人 、 電話 、 網址 試驗單位蓋章 插入 5（續(xù) 3） 參考書目 現行版中國藥典 、 USP、 BP、 EP、 JP 國家藥品標準工作手冊 化學藥品原料藥制備工藝指導原則 化學藥品結構確證研究指導原則 化學藥品原料藥質量研究和質量標準指導原則 化學藥品制劑處方和制備工藝研究指導原則 化學藥品制劑質量研究和質量標準制定指導原則 化學藥品穩(wěn)定性研究指導原則 溶出 （ 釋放 ） 度試驗指導原則 ICH有關質量研究的要求 幻燈片 13 謝謝大家??！ 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。 穩(wěn)定性試驗結果與結論 幻燈片 （續(xù)） 申報資料 14 藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料 及文獻資料（編寫） 插入 5 影響因素試驗 樣品來源： （ 包括批號 ） 樣品要求：一批 裸露 考察項目： （ 參照技術指導原則要求 ） 考察方法：光照 （ 4500177。 微生物穩(wěn)定性：由細菌 、 霉菌等微生物使藥品 變質而引起穩(wěn)定性改變 ， 霉變 ， 腐敗變質 （ 滅菌工藝不當 ， 防 腐 /抑菌劑不合適 ） 幻燈片 化學穩(wěn)定性：氧化、水解、光解未除盡殘留溶劑作 用（如醇類溶劑與羧酸類藥物發(fā)生酯 化反應） 穩(wěn)定性試驗的考察項目應以該品的質量研究中考察 的項目為基礎，針對各品種性質特點而設立，既全面又 有針對性，如：小規(guī)格制劑的含量均一性可不考察，乳 膏分層及均勻性應考察，藥物及輔料溶解性較差，應考 察低溫時性狀的變化及如何解決的方法。 當劑型在接近或超過 40℃ 時 ， 本身即被破壞 ， 如栓 劑 。 5%RH → 30177。 幻燈片 質量標準的起草說明 起草說明是質量標準的注釋； 密切結合質量研究的結果； 結合生產樣品的實測情況； 穩(wěn)定性考察結果 。 如： HPLC流動相中 PH， 流動相組份變 化 ， 不同批號或不同廠家產品出品柱子溫 度 、 流速等變化 。 重復性：在同樣的操作條件下 ， 在 較短時間間隔測定結果 中間精密度：在實驗室內條件改變 ， 如不同日 、 不同分析 者 、 不同儀器測定結果 重現性：不同實驗室之間測定結果 ， 如：方法需標準化試行標 準轉正式標準 。 檢查項中關鍵問題之四： 溶出度檢查 幻燈片 檢查項中關鍵問題之四： 溶出度檢查 幻燈片 (續(xù) 1) 釋放度 (緩控釋制劑 ):時間點和釋放度范圍的選擇應能 反映制劑的釋放速度和程度特征 ， 釋藥全過程的時間不應低于給藥 的間隔時間 ， 且累積釋放率要求 達到 90%以上 ， 必要時可根據生物 利用度研究中體內外相關性研究 結果在申報生產時做適當修改 。 均一液體制劑用原料藥可不檢查晶型 。 幻燈片 檢查項中關鍵問題之三：晶型檢查 已上市產品標準或文獻明確某種晶型 、 仿制時 晶型應保持一致 ， 同時研究其控制方法 ， 訂入 質量標準中 。 幻燈片 據 ICH指導原則又基于國情： ⑴ 對于苯 、 四氯化碳 、 — 二氯乙烷 、 — 二氯 乙烯 、 5種一類溶劑應避免使用 ， 若在申報生產時仍無法避免 ， 則用可靠的測定方 法訂入質標中進行控制 。 幻燈片 檢查項中主要關鍵問題之一 有關物質檢查（包括異構體檢查） 檢測限 （ 靈敏度 ） 測定：一般為相當峰高三倍于基 線噪音時注入的供試品量