fda批準(zhǔn)的激酶小分子抑制劑類藥物及分類一覽(完整版)
【正文】 除此之外，科研人員還解析了超過5000種的蛋白激酶或蛋白激酶抑制劑復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)，且超過五分之一的人類蛋白激酶具有明確的小分子抑制劑。迄今為止，在人體中發(fā)現(xiàn)了518種蛋白激酶，而編碼具有激酶活性蛋白的基因則高達(dá)900多種。藥理學(xué)及病理學(xué)研究表明，對于很多疾病，如腫瘤、炎癥性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病及糖尿病等，蛋白激酶都是一個理想的藥物靶點(diǎn)。2001年，第一個激酶抑制劑類藥物Imatinib獲得FDA批準(zhǔn)，成為該領(lǐng)域發(fā)展的里程碑，此后十年該類藥物以平均每年獲批一種的速度穩(wěn)步發(fā)展?；钚晕稽c(diǎn)附近還存在一條ActivationLoop，通常末端存在一個保守的AspPheGly (DFG)結(jié)構(gòu)基序(圖2A)。還有些激酶抑制劑，如雙底物類抑制劑，可以統(tǒng)一劃分在類型Ⅴ里面，作用模式與上述四類有所不同。挑戰(zhàn)與展望在過去的15年里，基于蛋白激酶的藥物發(fā)現(xiàn)取得了巨大進(jìn)步。而在另一分類體系中，脂激酶只有一種抑制劑類藥物上市，盡管這類酶的抑制劑早在20世紀(jì)90年代就早已有報(bào)道，且開展了很多臨床及臨床前研究。第三，現(xiàn)有的很多激酶抑制劑藥物存在較多相似性，大多是在已批準(zhǔn)藥物基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)優(yōu)化而成，如針對ErbB的五種抑制劑均包含相同的核心結(jié)構(gòu)模塊。而激酶抑制劑的選擇性則是一個略帶爭議的特性。而當(dāng)前，選擇性抑制劑更適合于腫瘤治療的理論逐步被廣泛認(rèn)同。而天然產(chǎn)物庫，通常包含不同于絕大多數(shù)化學(xué)合成抑制劑庫的藥效團(tuán)及分子骨架，有望成為拓展HTS庫結(jié)構(gòu)多樣性的新資源。我們需要開發(fā)出新型的研究方法或篩選探針，以便更好的揭示這些激酶的作用機(jī)制，并有效開發(fā)其作為藥物靶點(diǎn)的潛力。盡管在短短十五年時期內(nèi)已有31種藥物獲得批準(zhǔn)，但在2016年，近五年的快速增長勢頭沒能繼續(xù)延續(xù)。根據(jù)靶點(diǎn)蛋白及藥物屬性的不同，分類整理如下
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