【正文】 測(cè)腎功能。 IPFI的臨床處理程序 由于真菌感染的復(fù)雜性，目前多提倡分層治療，包括： 預(yù)防性治療 經(jīng)驗(yàn)性治療 擬診 搶先治療 臨床診斷 目標(biāo)性治療 確診 氟康唑 克柔念 光滑念 曲霉菌 毛霉菌 莢膜組織胞漿菌 依曲康唑 毛霉菌 伏立康唑 接合菌 卡泊芬凈 新型隱球菌 兩性霉素 B 土曲霉菌 葡萄牙念珠菌、 枝頂孢 霉、 尖端賽多孢、足分支霉、白吉利毛孢子菌 真菌天然耐藥 菌株 氟康唑 伊曲康唑 兩性霉素 伏立康唑 Posa 卡泊芬凈 白念珠菌 S S S S S S 熱帶念珠菌 S S S S S S 近平滑念珠菌 S S S S S S / I? 都伯林念珠菌 S / SDD S S / I S / SDD S / SDD S 光滑念珠菌 SDD / R SDD / R S / I S / SDD S / SDD S 克柔念珠菌 R SDD / R S S S S 葡萄牙念珠菌 S S S / R S S S 常見念珠菌體外敏感性評(píng)估 抗真菌 藥物 ? 多烯類： 制霉菌素 兩性霉素 B 兩性霉素 B含脂制劑 ? 唑類：咪唑類 咪康唑 三唑類 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 ? 棘白菌素類 : 卡泊芬凈 米卡芬凈 ? 氟胞嘧啶 : 氟胞嘧啶 ? 其他 灰黃霉素、特比奈芬 兩性霉素 B ①適應(yīng)證：可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的 IFI 患者； ②藥代動(dòng)力學(xué)：幾乎不被腸道吸收，靜脈給藥較為理想。（ E級(jí)） 推薦意見 7：對(duì)于 ICU 中侵襲性真菌感染的高?；颊?，應(yīng)開展連續(xù)監(jiān)測(cè)，避免不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療，盡可能實(shí)施搶先治療。（ E級(jí)） 擬診 IFI的患者，在獲得病原學(xué)結(jié)果之前，可進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，藥物的選擇應(yīng)綜合考慮可能的感染部位、病原真菌、患者預(yù)防用藥的種類及藥物的廣譜、有效、安全性和效價(jià)比等因素 經(jīng)驗(yàn)性治療合理性 （ 1） 念珠菌在高危病人中發(fā)病率高 。 檢測(cè)除結(jié)合菌、隱球菌外的大部分真菌 ?不能區(qū)別念或曲 侵襲性感染時(shí)釋放入血液、體液 ? 血清、 BALF、 CSF ? 篩選 IFI 有效方法 有效治療能降低血漿水平 ? 判斷病情和治療反應(yīng) 假陽性：溶血、血透、多粘菌素、厄他培南、輸注白蛋白 或球蛋白、標(biāo)本接觸紗布等 半乳甘露聚糖（ GM）抗原測(cè)定 檢測(cè) IFI 閾值為 ～ ，敏感性 %，特異性 % 曲霉細(xì)胞壁上一種多糖抗原 ? 針對(duì)曲霉侵襲性感染 曲霉在組織中侵襲生長(zhǎng)時(shí) GM 釋放入血、體液 ? 血清、 BALF、 CSF、尿液等 血清 GM陽性出現(xiàn)時(shí)間往往早于臨床表現(xiàn) ? 具有早期 診斷價(jià)值（除尿標(biāo)本外） 判斷病情和預(yù)后的指標(biāo) 假陽性：新生兒或兒童、異體骨髓移植、菌血癥、半合 成青霉素 IFI的診斷分 3個(gè)級(jí)別，即確診、臨床診斷、擬診； ?至少符合 1項(xiàng)宿主因素 ?肺部感染的 1項(xiàng)主要或 2項(xiàng)次要臨床特征 ?及下列 1項(xiàng)微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù) ? 至少符合 1項(xiàng)宿主因素 ? 肺部感染的 1項(xiàng)主要或 2項(xiàng)次要臨床特征 ? 1項(xiàng)微生物學(xué)檢查依據(jù) ?至少符合 1項(xiàng)宿主因素 ?肺部感染的 1項(xiàng)主要或 2項(xiàng)次要臨床特征 擬診 IPFI 臨床診斷 IPFI 確診 IPFI 治療 ICU侵襲性真菌感染預(yù)防 推薦意見 1：預(yù)防侵襲性真菌感染首先需要進(jìn)行原發(fā)病治療，盡可能保護(hù)并早期恢復(fù)解剖生理屏障。 ③ 泌尿系統(tǒng)： 具有尿路刺激癥狀；下腹觸痛或腎區(qū)叩擊痛等體征，可有或無全身感染表現(xiàn)；尿液生化檢查及尿沉渣細(xì)胞數(shù)異常(男性 WBC5個(gè) /HP,女性 10個(gè) /HP） ； 對(duì)于留置尿管超過7天的患者，有上述癥狀或體征 且 尿液中有絮狀團(tuán)塊樣物漂浮或沉于尿袋時(shí)也考慮 。 侵襲性肺念珠菌病臨床表現(xiàn) 較典型的臨床表現(xiàn)： 痰呈膠凍狀、粘稠、可抽出長(zhǎng)絲，偶 帶血絲。 ?感染在肺實(shí)質(zhì)時(shí)影響氣體交換。 危險(xiǎn)（宿主）因素 ② 高危的實(shí)體器官移植受者 ,如 ： a、肝移植伴有下列危險(xiǎn)因素： 再次移植、術(shù)中大量輸血、移植后早期（ 3 天內(nèi)）出現(xiàn)真菌定植、較長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間、腎功能不全、移植后繼發(fā)細(xì)菌感染等。 確診侵襲性真菌感染 ?導(dǎo)管相關(guān)性真菌血癥（導(dǎo)管尖） 對(duì)于深靜脈留置的導(dǎo)管行體外培養(yǎng)，當(dāng)導(dǎo)管尖（長(zhǎng)度 5cm）半定量培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)15CFU,或定量培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù) 102CFU，且與外周血培養(yǎng)為同一致病菌，并除外其它部位的感染可確診 ICU侵襲性真菌感染診斷 ? 臨床診斷 IFI 至少符合 1項(xiàng)危險(xiǎn) (宿主 )因素，具有可能感染部位的 1項(xiàng)主要或 2項(xiàng)次要臨床特征，并同時(shí)具備至少 1項(xiàng)微生物學(xué)檢查的陽性結(jié)果。 ICU侵襲性真菌感染病原菌 卡氏肺孢子菌菌 ? 卡氏肺孢子菌主要引起肺部感染，稱為卡氏肺孢子蟲肺炎（ PCP） ,主要見于艾滋病和免疫功能受損患者 。 ICU侵襲性真菌感染病原菌 致病性曲霉菌 曲霉為條件致病菌，致病性曲霉的種群主要包括煙曲霉、黃曲霉和土曲霉等。 深部真菌： 侵襲深部組織、內(nèi)臟以及全身的真菌。 （ 4）血清： 37℃1 3小時(shí)形成 芽管 。 （ 1）培養(yǎng)基：普通、血瓊脂或 沙保氏瓊脂 。 （ 2）抑制真菌粘附宿主細(xì)胞。 。 （四）防治原則 第三 條件致病性真菌 一、假絲酵母菌： 假絲酵母菌屬 ： 以 白假絲酵母菌 為最多見。 （三）生物學(xué)檢查 （ 1）直接鏡檢：卵園形細(xì)胞，芽生孢子和假菌絲。 ?分為皮膚癬菌和角層癬菌。 ICU侵襲性真菌感染病原菌 以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲霉為主的絲狀真菌是 IFI最常見的病原菌，分別占 %和 %； 白念珠菌是最常見的病原菌 (占 40%～ 60%)，近年來非白念珠菌 (如光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌等 )感染的比例在逐漸增加。 ?毛霉目所致感染最為常見，又稱毛霉病。 確診侵襲性真菌感染 ? 深部組織感染 正常本應(yīng)無菌的深部組織經(jīng)活檢或尸檢證實(shí)有真菌侵入性感染的組織學(xué)證據(jù) 。 危險(xiǎn)（宿主）因素： ② 治療相關(guān)性因素： ： 機(jī)械通氣 48小時(shí)、留置血管內(nèi)導(dǎo)管、留置尿管、氣管插管 /氣管切開、包括腹膜透析在內(nèi)的血液凈化治療等。 ?外周血中性粒細(xì)胞減少， ?中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) ＜ 109/L,且 持續(xù) 10 d； ?體溫＞ 38℃ 或＜ 36℃ ，并伴有以下情況之一： ?①之前 60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少（ 10d）； ?②之前 30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療； ?③有 侵襲性真菌感染病史 ； ?④患有艾滋??； ?⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征； ?⑥持續(xù)應(yīng)用類固醇激素 3周以上； ?⑦有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長(zhǎng)期住 ICU，長(zhǎng)期使用機(jī)械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和長(zhǎng)期使用廣譜抗生素治療等。 48:503–35. 侵襲性念珠菌病高危因素 最常見的危險(xiǎn)因素有： ?中性粒細(xì)胞減少 ?糖皮質(zhì)激素治療 3周 ?異體干細(xì)胞移植 ?器官移植 ?腫瘤化療 ?AIDS ?接受免疫抑制劑治療 ?肝功能不全 ?糖尿病 ?肺組織結(jié)構(gòu)破壞疾病 （ COPD、哮喘、支擴(kuò)、肺結(jié)核、間質(zhì)性肺病、肺囊性纖維化等） ?呼吸道局部防御功能下降 （免疫力正常的健康人受涼、疲勞、脫水、感冒時(shí)） 侵襲性曲菌發(fā)病高危因素 侵襲性真菌病主要高危因素 多部位念珠菌定植 長(zhǎng)時(shí)間激素治療 多器官功能衰竭 COPD 血液惡性腫瘤患者 廣譜抗生素的使用 外科手術(shù) 糖尿病 中心靜脈插管 OstroskyZeichner L et al. Crit Care Med. 2022。 如 :侵襲性肺曲霉感染的影像學(xué)特征包括：早期胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影；光暈征；新月形空氣征；實(shí)變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔等。 ? 合格痰液或 BALF直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn) 新生隱球菌 。 ( C級(jí) ) 預(yù)防性抗真菌藥物種類的選擇 氟康唑?qū)τ陬A(yù)防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能夠起到有益的作用 伊曲康唑的抗菌譜廣，可擴(kuò)展到曲霉和非白念珠菌 伏立康唑可減少肺移植患者和異基因骨髓干細(xì)胞移植等患者曲霉感染的發(fā)生 ； 棘白菌素類，如卡泊芬凈和米卡芬凈，用于 IFI的預(yù)防是有效而安全的 兩性霉素 B因其輸注相關(guān)反應(yīng)和腎毒性，故一般不適合應(yīng)用于預(yù)防治療 氟胞嘧啶的抗菌譜相對(duì)狹窄，有明顯的毒副作用 ,單藥使用易出現(xiàn)耐藥 ,不作為預(yù)防藥物推薦使用。 ? 因?yàn)槭墙?jīng)驗(yàn)治療，所以藥物安全性很重要； ? 氟康唑適用于未使用過唑類、非曲菌感染表現(xiàn)的首選 經(jīng)驗(yàn)治療藥物； ? 伏立康唑 對(duì)白念、非白念、曲菌等有效，是廣譜抗真 菌藥，適合于經(jīng)驗(yàn)治療，但更適用于已使用過唑類或 有曲菌感染表現(xiàn)患者。 ?原發(fā)性 IPFI多見于 社區(qū)獲得 性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險(xiǎn)因素，臨床過程相對(duì) 緩和，兇險(xiǎn)程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。 其分布更集中于單核 吞噬細(xì)胞系統(tǒng)如肝、脾和肺組織 ,減少了在腎組織的濃度 ,故腎毒性較兩性霉素 B去氧膽酸鹽降低 兩性霉素 B含脂制劑 ①適應(yīng)證 : 可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的 IFI患者；無法耐受或腎功能嚴(yán)重?fù)p害 ,不能使用傳統(tǒng)兩性霉素 B制劑的患者。 ②藥代動(dòng)力學(xué)：口服迅速吸收，進(jìn)食對(duì)藥物吸收無影響。 治療劑量小于 400mg/day效果不好。 在肺、肝臟、腎臟、肌肉及骨骼等組織中的濃度則比血藥濃度高 2?3倍 用法與用量： 第 12天 200mg,靜脈注射，每天 2次 ；第 314天 200mg,靜脈注射每天 1次 。 氟孢嘧啶 類化合物，屬抑菌劑。 ③用法與用量：若腎功正常，初始劑量 50150mg/kg分四次給藥， 6小時(shí)一次；若腎功不全，初始劑量 25mg/kg，但隨后的用量和間期需調(diào)整以使血清峰值濃度達(dá)到 7080mg/L。 ②藥代動(dòng)力學(xué)：蛋白結(jié)合率為 58%，組織分布容積為。 ?其它抗真菌藥物無效或不能耐受的侵襲性曲菌病患者的治療 FDA批準(zhǔn)的 卡泊芬凈適應(yīng)證 ?優(yōu)勢(shì) ?毒性小 ?半衰期長(zhǎng)：每日給藥 ?藥物相互作用少 ?可用于肝、腎功能不全患者 ?缺點(diǎn) ?只能靜脈給藥 ?尿路和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物濃度低 ?對(duì)隱球菌無效 ?用法 ?成人： 70mg/d iv qd 1天 →50mg/d iv qd ?兒童： 50mg/m2 iv qd 新的抗真菌藥物－卡泊芬凈 ? 卡泊芬凈 ? 棘白菌素類抗真菌劑，抗真菌譜包括多種致病性曲霉菌屬和念珠菌屬，對(duì)肺孢子菌有抗菌活性，但目前臨床資料尚少。 卡泊芬凈 ①適應(yīng)證：發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者疑似真菌感染的經(jīng)驗(yàn)性治療，并用于治療侵襲性念珠菌病、念珠菌血癥和其他療法難控制或不能耐受的侵襲性曲霉菌病。 菌種 推薦藥物 白念珠菌 氟康唑