【正文】 臨床應(yīng)用 主要用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病，與白消安不 產(chǎn)生交叉耐藥性 也用于治療黑色素瘤、乳腺癌、腸癌及頭頸部腫瘤 對潰瘍性鼻咽癌可起細(xì)胞同步化作用，從而加強(qiáng)放 射的療效 DNA多聚酶抑制劑 本類包括 阿糖胞苷 (Ara C)、環(huán)胞苷 (Cyclo C)、 氟環(huán)胞苷、 雙氟脫胞苷 OHO HO HHHC H 2 O HHNNNN HH OOHO HHHC H 2 O HHNNNN HOAraC 環(huán)胞苷 阿糖胞苷 (AraC) 藥理作用 1 在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成阿糖胞苷三磷酸后發(fā)揮功效 2 對 DNA多聚酶 有強(qiáng)大的抑制作用，影響 DNA 復(fù)制，從而使癌細(xì)胞死亡。 主要毒性 ：骨髓抑制、嗜睡、輕度流感樣癥狀、可逆性皮疹，而惡心、嘔吐較輕，脫發(fā)與口炎罕見。 喜樹堿（ CPT）、羥基喜樹堿（ HCPT） Irinotecan (CPT11): 腸癌、肺癌等。抑制有絲分裂。 雌激素 雄激素 抑制垂體促卵泡激素分泌，減少雌激素產(chǎn)生，在腫瘤細(xì)胞對抗乳腺促進(jìn)激素的促進(jìn)作用。與正常的基因產(chǎn)物 cABL相比，前者的酪氨酸激酶活性提高了數(shù)倍。其中一半存活 5年以上 。 通過原漿毒及過氧化自由基發(fā)揮抗腫瘤作用。 2022年 5月， Iressa又被美國 FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)含鉑類方案和紫杉萜化療后仍繼續(xù)惡化的晚期非小細(xì)胞肺癌患者 。抑制腫瘤細(xì)胞生長不同細(xì)胞株抑制率不同，一般為 15%~50%。 177。與靶點(diǎn)藥物如 ZD647合用，具有協(xié)同體內(nèi)抗腫瘤作用。 ?IMCC225可促發(fā) EGFR受體的內(nèi)吞降解從而減少其細(xì)表面密度，進(jìn)而減弱細(xì)胞生長信號的傳遞，這有助于它對腫瘤生長的抑制作用。 與反式維甲酸無交叉抗藥性。17)染色體易位，累及 15號染色體上早幼粒細(xì)胞性白血病基因 (PML)和 17號染色體上的維甲酸受體基因 (RARα)，產(chǎn)生異常的 PMLRARα融合基因，表達(dá)癌蛋白 PMLRARα。最常見的副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、水腫、肌痛，反應(yīng)多為輕微。 1998年 6月首次在人體試驗(yàn) 。 應(yīng)用：急性淋巴細(xì)胞白血病。 NNC O O C H3C2H5O HC H3ONNC O O C H3H OHO C O C H3C H3C2H5H?應(yīng)用 ： VLB用于急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌； VCR用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病。 Topo II 抑制作用。 不良反應(yīng) 抑制骨髓及損傷經(jīng)道粘膜 惡心、嘔吐 臨床作用 急性白血病，急性粒細(xì)胞性白血病的首選藥物 環(huán)胞苷不易被脫氨酶破壞，作用較持久，除用 于白血病外，尚可以治療單皰疹病毒角膜炎、 虹膜炎 二、雙氟脫氧阿糖胞苷 (gemcitabine) 藥理作用 攙入 DNA，影響 DNA合成， 作用于 G1/S期 。 ABCG2 ABCB1在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中作用 Conventional chemotherapeutic drugs 一、二氫葉酸還原酶抑制劑 二、胸苷酸合成酶抑制劑 三、嘌呤核苷酸合成抑制劑 四、核糖核苷酸還原酶抑制劑 五、 DNA多聚酶抑制劑 影響核酸合成的藥物 ? 甲氨喋呤及其同系物 甲氨喋呤 MTX 美素生 氨喋呤 (白血寧 ) 二氯甲氨喋呤 甲氨喹呤 三嗪苯酰胺 氯苯氨啶 抗葉酸劑 NNNNH 2 NC H 2NH 3 CC HHNOC HC H 2H 2 C C O O HC O O HN H 2?甲氨喋呤抑制二氫葉酸還原酶 二氫葉酸還原酶 ?葉酸 二氫葉酸 四氫葉酸 為合成氨基酸、嘌呤、嘧啶等提供單碳基團(tuán) MTX對二氫葉酸還原酶的結(jié)合力比二氫葉酸要強(qiáng) 106倍， 影響葉酸的合成，最終導(dǎo)致 DNA合成障礙 主要作用于 S期，對處于分裂期的細(xì)胞殺傷作用強(qiáng)，屬于周期特異性藥物。 圖像分析，結(jié)果直觀。 從藥物毒性方面考慮聯(lián)合用藥 （一）減少毒性的重疊 骨髓抑制不明顯藥物： BLM、 VCR、 LASP、 靶點(diǎn)藥 肺毒性： BLM（纖維化）、 MTX、白消安 肝毒性： LASP、 MTX、 6MP、 BCNU 腎毒： DDP、 MTX （二）降低藥物毒性 降低 MTX毒性： MTX+甲酰四氫葉酸（ CF） 降低 IFO毒性：巰乙磺酸鈉 +IFO，降低化學(xué)性 出血性膀胱炎。 AraC 抑制 DNA多聚酶，抑制 DNA合成。 周期特異性藥物 給藥具有時間依賴性，宜小劑量持續(xù)給藥。腫瘤藥理學(xué) 符立梧 癌癥威脅人類生命 癌癥威脅人類生命 2022 年 2020 年 新患者 1090 萬 2022 萬 全世界 死亡者 670 萬 1000 萬 新患者 220 萬 / 年 死亡者 140 萬 / 年 城市居民死因 第一位 中 國 農(nóng)村居民死因 第一位 死亡率居各種疾病首位 百年來尋找新抗癌藥物 德國細(xì)菌學(xué)家保羅艾利克 (Paul Ehrlich, 18541915) : Chemotherapy 1985年我國政府頒布 《 藥品法 》 并且制定了 《 新藥臨床審評規(guī)范 》 2022年世界衛(wèi)生組織將癌癥列入可以控制的慢性病范疇 . 抗癌藥物發(fā)展概況 研究與開發(fā) 臨床評價 治療腫瘤類別 ~60年代 經(jīng)驗(yàn)式方法 單藥化療 療效及毒性 白血病、淋巴瘤 60~70年代 細(xì)胞增殖及藥物動力學(xué) 藥動學(xué)，雙盲GCP基地 白血病、淋巴瘤及實(shí)體瘤 80年代 ~ 細(xì)胞毒、靶點(diǎn)、生物治療 綜合治療，長期功效及遠(yuǎn)期毒性 白血病、淋巴瘤及實(shí)體瘤 20世紀(jì)以來臨床抗癌藥物發(fā)展 40年代 氮芥（ HN2）、氨蝶呤、 甲氨蝶呤（ MTX） 、秋水仙堿、雌激素、睪丸酮 50年代 馬利蘭、苯丁酸氮芥（ CB－ 1348）、溶肉瘤素（ PAM）、噻替派（ TSPA）、 環(huán)磷酰胺（ CTX） ，放線菌素 C、 D、 K， 絲裂霉素 C（ MMC）、 6－巰嘌呤（ 6－ MP）、 氟尿嘧啶 （ 5－ FU）、 長春堿（ VBL）、秋水仙胺、可的松、潑尼松（ PDN） 無效的抗腫瘤藥典型代表為神農(nóng)丸 (馬前子，改善食欲） 60年代 氮甲（ N－甲酰溶肉瘤素）、甲氧芳芥（ 3P）、消瘤芥（ AT1258）、抗瘤氨酸、亞胺醌（ A139）、二溴衛(wèi)矛醇 (DBD)、甲基芐肼（ PCZ）、鏈黑霉素（ STN）、 博來霉素 （ BLM）、柔紅霉素 （ DNR）、 阿霉素 （ DOX）、 羥基脲 （ HU）、 阿糖胞苷 （ AraC）、甲氮咪胺（ DTIC）、 L門冬酰胺酶（ ASP）、6－硫鳥嘌呤（ 6TG）、 長春新堿 （ VCR）、 抗癌銻 (Sb71) 70年代 氯乙亞硝脲（ BCNU）、環(huán)已亞硝脲（ CCNU）、甲環(huán)已亞硝脲（ MeCCNU）、 順氯氨鉑 （ DDP）、 丙亞胺、嘧啶苯芥、鏈脲霉素（ STZ）、環(huán)胞苷（ Cyclo C)、 喜樹堿（ CPT）、 羥基喜樹堿（ HCPT）、 三尖杉酯堿（ HRT）、高三尖杉酯堿（ HHRT）、鬼臼噻吩甙（ VM26）、 鬼臼乙叉甙 （ VP16)、二甲睪丸酮、左咪唑。 抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用的藥理學(xué)基礎(chǔ) 目的： 減少藥物毒性（解救治療），以保證抗癌藥物能使用足夠劑量。 DDP＋ 5FU CTX＋ AraC A C I1 I2 從藥動學(xué)關(guān)系上考慮聯(lián)合用藥 一、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)及胞內(nèi)濃度關(guān)系 進(jìn)入：大多被動擴(kuò)散； 排出：主動轉(zhuǎn)運(yùn) VCR+MTX VCR抑制 MTX外排 兩性霉素 B促進(jìn) 5FU、 BLM被細(xì)胞攝取（改變膜通透性有關(guān)） 二、影響藥物的生物轉(zhuǎn)化 影響藥物的激活 CTX P450 磷酰氮芥 FT207 苯巴比妥 （ +） 5FU 影響藥物滅活作用 AraC 阿糖尿苷（滅活） 6MP 硫代黃嘌呤 硫尿酸 胞苷脫氨酶 四氫尿苷（ THU） （ —） 黃嘌呤氧化酶 別嘌呤醇 （ —） 從細(xì)胞增殖動力學(xué)上考慮聯(lián)合用藥 一、同步化作用（ synchronization) VCR同步化 CTX （淋巴瘤） 二、招募作用（ recruitment) 對負(fù)荷大的腫瘤先用周期非特異性藥物，使腫瘤縮小，并招募大比例的癌細(xì)胞（ G0）進(jìn)入周期，再用周期特異性藥物。 使用非抗癌藥以加強(qiáng)抗癌藥效力 +CF 增加 5FU與胸苷合成酶的穩(wěn)定性 +乙炔尿嘧啶（抑制 5FU降解限速酶雙 氫嘧啶脫氫酶） 天然來源抗癌藥如 Dox+MDR逆轉(zhuǎn)劑 5FU 抗癌藥物治療原則 Right drug Right time Right dose Right administration Right patient 化療藥物個體化 通過抗腫瘤藥物體外藥敏試驗(yàn) 實(shí)現(xiàn)化療藥物個體化 目前，腫瘤化療方案的選擇原則： 依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道 醫(yī)生經(jīng)驗(yàn) 病人的身體狀況及經(jīng)濟(jì)能力等。 經(jīng)臨床應(yīng)用驗(yàn)證外推臨床，指導(dǎo)臨床用藥，實(shí)現(xiàn)化療藥物個體化。 對蛋白質(zhì)和 RNA合成也有輕度的抑制作用 長期應(yīng)用易產(chǎn)生抗藥性： 基因擴(kuò)增 腫瘤細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降 MTX口服易吸收， 1小時后血中濃度可達(dá)高峰， 23小時后約下降 50%。 抑制核苷酸還原酶 和脫氧胞嘧啶脫氨酶，有自我增效的作用。 應(yīng)用 ：急性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病及實(shí)體瘤。 VDS、 NVB多種實(shí)體瘤等 C H O長春堿 （ VLB） 長春新堿 （ VCR） 長春酰胺 （ VDS） 失碳長春新堿 （ NVB） 紫杉類 機(jī)制： 促進(jìn)微管蛋白聚合并抑制其解聚，從而影響紡錘體的功能。 門冬酰胺酶 激素類 糖皮質(zhì)激素 抑制淋巴組織，使淋巴細(xì)胞溶解，用于急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤。 2022年 5月被 FDA迅速批準(zhǔn) 。