【正文】 Cell growth inhibition did not always correlate with EGFR expression level Growth inhibitory effects of a single administration of 100 nmol/L cetuximab on a panel of NSCLC cell lines with high, moderate, low, and no EGFR expression using MTT assays AB, effects of cetuximab bined with radiation on H226 (EGFRpositive) and H520 (EGFRnegative) NSCLC xenografts in athymic mice Synergistic effects of antiEGFR antibodies plus radiation on A431 tumour xenografts Cetuximab plus radiotherapy (RTX) in squamous cell carcinoma of the head and neck Clinical activities of cetuximab Registration Trials: Colorectal carcinomas （ Kras) Head and neck carcinomas Lung carcinomas Pancreatic carcinomas Phase II trials of cetuximab on colorectal cancer Cetuximab phase II NSCLC trials Lapatinib ? 2022年英國 Glaxosmithkline公司研發(fā) ? Her Her2雙受體阻斷劑 ? 2022年 5月通過了 FDA的審批 ? 用于治療侵襲、復(fù)發(fā)、炎性、腦轉(zhuǎn)移乳癌 ? 與傳統(tǒng)化療藥物合用的臨床試驗(yàn) ? 能強(qiáng)效逆轉(zhuǎn) ABCB ABCG2介導(dǎo)的 MDR，但對 ABCC ABCC LRP介導(dǎo) MDR無逆轉(zhuǎn)作用 SU541 SU666 SU11248 Drug Target Clinical development SU5416 KDR Phase Ⅲ (STOP) SU6668 KDR、 PDGFRβ Phase Ⅱ (STOP) SU11248 KDR、 PDGFRβ、 cKit、 FLT3 On sale Recent studies suggested that broadspectrum tyrosine kinase inhibitors often have greater potentials in preclinical and clinical antitumor activities than specific inhibitors for they might overe redundancies and crosstalk in growth signaling pathways of tumor cells. ? Clinical studies on SU11248 Phase II activity against renal cell cancer (RCC) 24% PR (n=63) 46% SD Motzer et al, ASCO (2022) acting as an angiogensis inhibitor? Phase I/II activity against Gleevecrefractory GIST 54% showed no progression (6 mon) 13% PR Demetri et al, ASCO (2022) Trial recently stopped efficacy endpoint successfully met Modified from Leopold SU11248 (Sutent) ? Oxindole, ATP petitive ? Orally bioavailable ?Targets tumor proliferation, angiogensis, and the stromal partment ? Inhibits VEGFR, PDGFR at low nM ? Also inhibits cKit and Flt3, which are mutated in GIST and AML respectively Mendel et al, Clin Cancer Res, 2022 Kinase IC50(mM) Kinase IC50(mM) KDR 177。 ?抑制 bcl2表達(dá)，增加 bax表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。M ?Other cellular kinases： IC50 3 181。 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化作用。 癌靈 1號(hào)（ As2O3) 1972年，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)的張亭棟醫(yī)師發(fā)明了癌靈 1號(hào)。 臨床應(yīng)用：慢性粒細(xì)胞性白血病 （ CML） 也試用于胃腸間質(zhì)瘤 (GIST)， 小細(xì)胞肺癌 (SCLC)，隆凸性皮膚纖維瘤 (DP) 等。 抑制下丘腦及垂體，減少促間質(zhì)細(xì)胞激素分泌，從而雄激素分泌，尚可直接雄激素。 應(yīng)用： 轉(zhuǎn)移性卵巢癌和乳腺癌、肺癌等實(shí)體瘤。 吡喃阿霉素、去甲氧柔紅霉素 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物 Topo I 抑制劑 NNOOO HO機(jī)理： 抑制 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅰ ，抑制 DNA的復(fù)制 應(yīng)用 ：用于胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細(xì) 胞白血病。 抑制 DNA合成 藥動(dòng)學(xué) 靜脈滴注 30min， t1/2為 8min,而靜脈滴注 90min，其 t1/2為 4050min。它主要從腎臟排出， 12小時(shí)絕大部分從體內(nèi)排出，體內(nèi)主要分布于肝臟、腎臟和骨髓，腦脊液中亦有少許 不良反應(yīng) 損傷胃腸粘膜、抑制骨髓、脫發(fā)及色素沉著，長期應(yīng)用對肝腎產(chǎn)生一定的損害 藥動(dòng)學(xué) 主要用于治療急性白血病、絨癌 大劑量 MTX+甲酰四氫葉酸 (減輕骨髓毒性，但對腎的損傷不減低，故應(yīng)多飲水及堿化尿液 臨床應(yīng)用 胸苷酸合成酶抑制劑 雙喃氟啶 (Tegadifur, FD1) 卡莫氟 (HCFU)（緩釋） 布利喹啉 (Brequinar,DUP785) Raltitrexed Tomudex (ZD1694) (phase III) 氟尿嘧啶 (5FU) 呋氟尿嘧啶 (替加氟 ,FT207) 脫氧氟尿嘧啶 (氟鐵龍， 5’DFUR) 卡比西他賓 （ Xeloda) 復(fù)方替吉奧替 (S1,TS1 ) 替加氟（ FT）：吉美嘧啶（ CDHP）：奧替拉西（ Oxo） =1::1 中人氟安 （ 5FU植入用緩釋 ） 脫氧胸苷酸合酶抑制劑結(jié)構(gòu)比較 藥物 X R 氟尿嘧啶 F H 呋氟尿嘧啶 F 脫氧氟尿苷 F 三氟胸苷 CF3 同上 氟鐵龍 F 卡莫氟 F CONH(CH2)6H Xeloda F OOOHCH2OHO CH3OHOHNNOXRO 5FU代謝途徑及作用機(jī)理 FdUMP TS CF FdUMP抑制 TS活性 FUTP影響 RNA合成 FdUTP影響 DNA合成 TP OPRT 5FU對 TS的抑制作用 dUMP dTTP 5FU的重要代謝酶 TP:胸腺嘧啶磷酸化酶； DPD:二氫嘧啶脫氫酶； TS:胸苷酸合成酶； OPRT：乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 5FU與 TS表達(dá)水平 Cell lines Patients TS levels in patients after 5FU administration TS與預(yù)后關(guān)系 DPD與 5FU代謝 DPD與療效有關(guān) DPD與毒性有關(guān) DPD多態(tài)性 OPRT與消化道的毒副作用 腸道細(xì)胞 OPRT高表達(dá)，毒性大。 抗癌藥物抗藥性 一、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)或攝取過程障礙 MTX 二氨二氯苯甲嘧啶（ DDMP），三甲曲沙（ trimetrexate)，哌利特森（ PTX） Ａ ra C (細(xì)胞膜核苷結(jié)合點(diǎn)減少） 苯丁酸氮芥（？） 二、藥物活化障礙 脫氧胞苷激酶 AraC AraCMP AraCDP AraCTP 脫氨酶 脫氨酶 AraU Ａ raUMP 抑制核苷 抑制 DNA (無效） （無效） 酸還原酶 多聚酶 ６ MP ThioIMP ThioIDP ThioITP RNA HGPRT ThioXMP 6TG ThioGMP ThioGDP ThioGTP RNA HGPRT ThiodGDP ThiodGTP DNA CTX 磷酰胺氮芥 肝微粒體酶 5FU FdUMP TP UK? TK? (復(fù)雜） 三、藥物在細(xì)胞內(nèi)的存留及滅活 Ａ raC：脫氧胞苷脫氨酶（ CdRDA)。 缺乏科學(xué)的、直接的指導(dǎo)臨床選用化療方案的指標(biāo)。如漿細(xì)胞瘤先用 CTX作為招募療程，再用 AraC。 通過各種機(jī)制加強(qiáng)抗癌藥物的療效，而不增加毒性。 “苦杏仁苷 是今日美國一個(gè)嚴(yán)重缺少安全性和有效保證的有損健康的假藥” “文化大革命”的八匹馬， 如腫節(jié)風(fēng)和農(nóng)吉利 等； 羥基喜樹堿 80年代 阿克拉霉素、 表阿霉素（ EDR）、 絲裂蒽醌（ NVT）、干擾素（ IFN）、長春酰胺（ VDS）、 碳鉑 （ CBDCA）、喃氟啶（ FT2