【正文】 、 油水分配系數(shù)、固有溶出速率 ? 原料藥的固態(tài)性質(zhì)：鹽型、多晶型、吸濕性、粉體學(xué)性質(zhì) ? 穩(wěn)定性和配伍的研究：藥用化合物的穩(wěn)定性、輔料的配伍研究、固體液體制劑的配伍研究 ? 處方前生物藥劑學(xué)研究：藥物的吸收、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)、候選化合物的藥代動力學(xué)研究 藥物制劑的設(shè)計(jì) 藥物制劑的優(yōu)化 ? 制劑處方、 工藝的設(shè)計(jì)和優(yōu)化：一般先通過適當(dāng)?shù)念A(yù)試驗(yàn)方法選擇一定的輔料和制備工藝，然后采用優(yōu)化技術(shù)對處方和工藝進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)。 ? 黏彈性：指物體具有黏性與彈性的雙重特性，具有這樣性質(zhì)的物體稱為黏彈性體。 成形性 (pactibility)表示物料緊密結(jié)合成一定形狀的能力。 ? 形狀系數(shù)：體積系數(shù) φv、表面積系數(shù) φs、比表面積系數(shù) φ。 粉體學(xué)基礎(chǔ) ? 概述 ? 粉體的基本性質(zhì) ? 粉體的性質(zhì) ? 黏附性與黏著性 ? 粉體的壓縮性質(zhì) 藥劑學(xué) （第 7版 110章） 粉體學(xué)基礎(chǔ) 概 述 粉 體學(xué) (micromeritics)是研究具有各種形狀的粒子集合體性質(zhì)和應(yīng)用的科學(xué)。 原料藥與藥物制劑均需進(jìn)行長期試驗(yàn) ， 供試品三批 ， 市售包裝 ，在溫度 25?2?C， 相對濕度 60?10%的條件下放置 12個月 。 藥物制劑的穩(wěn)定性 藥物及制劑的物理穩(wěn)定性 藥物制劑的物理穩(wěn)定性 ? 溶液劑和糖漿劑 ? 混懸劑 ? 乳劑 ? 片劑 ? 栓劑 ? 其他機(jī)型 藥物制劑的穩(wěn)定性 藥物與藥物制劑物理穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法 ? 藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法 ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的：是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗(yàn)建立藥品的有效期 。 ? 光降解：是指藥物受光線（輻射）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng) ? 其他反應(yīng)：異構(gòu)化、聚合、脫羧等。 藥物制劑的穩(wěn)定性 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ) ? 藥物穩(wěn)定性預(yù)測有多種方法 ， 但基本的方法仍是 經(jīng)典恒溫法 ， 根據(jù) Arrhenius方程以 lgk對 1/T作圖得一直線 ， 此圖稱 Arrhenius圖 ，直線斜率 =E/(),由此可計(jì)算出活化能E。 藥物制劑的穩(wěn)定性 概 述 研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù) ? 研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)，就是探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期， 保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量 ，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。 ? 微粒聚結(jié)動力學(xué) 聚沉速度是微粒穩(wěn)定性的定量反映。 微粒分散體系 微粒分散體系的物理化學(xué)性質(zhì) 微粒分散系的 電學(xué) 性質(zhì) 電泳 ? 在電場的作用下微粒發(fā)生定向移動 —— 電泳（ electron phoresis). ? 微粒在電場作用下移動速度與粒徑大小成反比，微粒越小，移動越快。 降低微粒分散體系的物理穩(wěn)定性。 被分散的物質(zhì)稱為 分散相 (disperse phase)， 連續(xù)的介質(zhì)稱為 分散介質(zhì)(disperse medium)。極性大的容劑介電常數(shù)、溶解度參數(shù)大，反之?dāng)?shù)值小。 ? GCP《 藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 》 是指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用及不良反應(yīng)等。 不定期發(fā)行的藥典三部 195196 1977年版。 ? 藥物的傳遞系統(tǒng)（ DDS）的基本技能：①時間的控制，即控制藥物釋放的速度；②量的控制，及改善藥物的吸收量；③空間的控制，即靶向給藥技術(shù)。 緒 論 藥劑學(xué)的任務(wù)與主要研究內(nèi)容 ? 藥劑學(xué)的基本理論 ? 藥物制劑的基本劑型 ? 新技術(shù)與新劑型 ? 新型藥用輔料 ? 中藥新劑型 ? 生物技術(shù)藥物制劑 ? 制劑機(jī)械和設(shè)備的研究與開發(fā) 緒 論 藥劑學(xué)的分支學(xué)科 ? 物理藥劑學(xué) ? 工業(yè)藥劑學(xué) ? 藥用高分子材料學(xué) ? 生物藥劑學(xué) ? 藥物動力學(xué) ? 臨床藥劑學(xué) 這些分支學(xué)科的共同目的是制備安全、有效、穩(wěn)定、合理應(yīng)用的各種制劑。藥劑學(xué) 青島市醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會培訓(xùn)部 ? 藥劑學(xué)的基本概念 ? 藥劑學(xué)的任務(wù)與主要研究內(nèi)容 ? 藥劑學(xué)的分支學(xué)科 ? 藥劑學(xué)的劑型與 DDS ? 藥用輔料在藥物制劑中的應(yīng)用 ? 藥典與藥品標(biāo)準(zhǔn)簡介 ? GMP、 GLP與 GCP ? 藥劑學(xué)的沿革和發(fā)展 藥劑學(xué) （第 7版 110章） 緒 論 緒 論 藥劑學(xué)的基本概念 ? 藥劑學(xué)是將原料藥制備成用于治療、診斷、預(yù)防疾病所需藥物制劑的一門科學(xué)。 緒 論 藥劑學(xué)的劑型與 DDS ? 藥物劑型的重要性：①必須與給藥途徑相適應(yīng)。 緒 論 藥用輔料在藥物制劑中的應(yīng)用 ? 藥用輔料是指生產(chǎn)藥物制劑時使用的賦形劑或附加劑，是除活性成分以外，含在藥物制劑中的所有物質(zhì)。 ? 外國藥典： 《 美國藥典 》 、 《 英國藥典 》 、 《 日本藥方局 》 、《 歐洲藥典 》 、 《 國際藥典 》 （世界衛(wèi)生組織主持編訂） 緒 論 藥典與藥品標(biāo)準(zhǔn)簡介 ? 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)：是指國家食品藥品監(jiān)督管理局（ SFDA）頒布的 《 中華人民共和國藥典 》 、藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和其他藥品標(biāo)準(zhǔn)，其內(nèi)容包括質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求。 緒 論 藥劑學(xué)的沿革和發(fā)展 國外藥劑學(xué)的發(fā)展 ? 希波克拉底（ BC160377）創(chuàng)立醫(yī)藥學(xué) ? 格林（ AD129199）奠定了歐洲藥劑學(xué)的基礎(chǔ) ? 1847年，莫爾出版 《 藥劑工藝學(xué) 》 ? 第一代制劑：普通制劑（片劑、膠囊、注射劑等，約在1960年前建立） ? 第二代制劑：緩釋制劑、腸溶制劑等，以控制釋放速度為目的的第一代 DDS。數(shù)值越相近的溶劑和溶質(zhì)，越能互溶。 ? 分散體系按分散相粒子大小分為 : 小分子真溶液 ， 分子分散體系 （ 109m， 1nm） 膠體分散體系 （ 107～ 109m， 1～ 100nm 納米乳 、納米脂質(zhì)體等 ） 粗分散體系 （ 107m， 100nm 混懸劑 、 乳劑 、 微囊 、 微球等 ） ? 微粒： 直徑在 109～ 104m(1nm～ 100μm)的微粒 ， 其構(gòu)成的分散體系統(tǒng)稱為 微粒分散體系 。 ? 粒徑較大的微粒受重力作用 ， 靜置時會自然沉降 ， 其沉降速度服從 Stoke’s定律： (114) V微粒沉降速度； r微粒半徑； ρ ρ2分別為微粒和分散介質(zhì)密度； ?分散介質(zhì)粘度； g重力加速度常數(shù)。 微粒的雙電層結(jié)構(gòu) ? 在微粒分散系溶液中 ， 微粒表面的離子與近表面的反離子構(gòu)成 吸附層 ；同時由于擴(kuò)散作用 ， 反離子在微粒周圍呈現(xiàn)漸遠(yuǎn)漸稀的梯度分布 擴(kuò)散層 ， 吸附層與擴(kuò)散層所帶電荷相反 ， 共同構(gòu)成 雙電層結(jié)構(gòu) 。 藥物制劑的穩(wěn)定性 ? 概述 ? 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ) ? 制劑中藥物的化學(xué)穩(wěn)定性 ? 藥物及制劑的物理穩(wěn)定性 ? 藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法 ? 固體藥物制劑的穩(wěn)定性 藥劑學(xué) （第 7版 110章） 藥物制劑的穩(wěn)定性 概 述 ? 藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性三個方面。 ? 具體的是考察 環(huán)境因素 （如濕度、溫度、光線、包裝材料等）和 處方因素 （如輔料、 pH值、離子強(qiáng)度等）對藥物穩(wěn)定性的影響，篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。 ? 若將直線外推至室溫 ， 就可求出室溫時的速度常數(shù) （ k25） 。 藥物制劑的穩(wěn)定性 制劑中藥物的化學(xué)穩(wěn)定性 影響藥物制劑降解的因素及增加穩(wěn)定性方法 ? 處方因素：制備任何一種制劑，由于處方的組成對制劑穩(wěn)定性影響很大，因此，首先要進(jìn)行處方設(shè)計(jì)。 ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)包括 影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn) 。 （ 有效期是指藥品含量降解到原藥含量的 90%所需的時間 ） 藥物制劑的穩(wěn)定性 藥物與藥物制劑物理穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法 藥物穩(wěn)定性的加速試驗(yàn)研究方法 ? 經(jīng)典恒溫法 ? ? 活化能估算法 ? 溫度系數(shù)法（ Q10法） ? 線性變溫法 藥物制劑的穩(wěn)定性 固體藥物制劑的穩(wěn)定性 固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn) ? 固體藥物與固體劑型的穩(wěn)定性特點(diǎn)：① 固體藥物一般分解較慢，需要較長時間和精確的分析方法； ② 固體狀態(tài)的藥物分子相對固定，不像溶液那樣可以自由移動和完全混合，因此具有系統(tǒng)的不均勻性，含量等分析結(jié)果很難重現(xiàn)； ③ 一些易氧化的藥物，氧化作用往往限于固體表面，而將內(nèi)部分子保護(hù)起來，以致表里變化不一。 粉 體中粒子大小范圍一般在 ~100?m之間，有些粒子大小可達(dá) 1000?m，小者可至 ?m。 粒子的比表面積 ? 比表面積的表示方法：體積比表面積、重量比表面積 ? 比表面積的測定方法：氣體吸附法、氣體透過法 粉體學(xué)基礎(chǔ) 粉體的性質(zhì) 密度與孔隙率 ? 粉體的密度：真密度、顆粒密度、堆密度 ? 粉體密度的測定：液浸法、壓力比較法 ? 孔隙率：是空隙體積在粉體中所占有的比率。 壓縮力與體積的變化 粉體的壓縮過程中伴隨著體積的縮小，固體顆粒被壓縮成緊密的結(jié)合體，然而其體積的變化較復(fù)雜。 流變學(xué)基礎(chǔ) 流體的基本性質(zhì) ? 牛頓流體：流體流型遵循牛頓定律 ? 非牛頓定律：流體流型不遵循牛頓定律。優(yōu)化過程包括：①選擇可靠的優(yōu)化設(shè)計(jì)方案以適應(yīng)線性或非線性模型擬合；②建立效應(yīng)與因素之間的數(shù)學(xué)關(guān)系式，并通過統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)確保模型的可信度；③選擇最佳工藝條件。 ? 芳香水劑：指芳香揮發(fā)性藥物 的飽和或近飽和水溶液。）。 液體制劑 乳劑 ? 乳劑的穩(wěn)定性：乳劑屬熱力學(xué)不穩(wěn)定的非均勻相分散體系，乳劑常發(fā)生下列變化。 滅菌制劑與無菌制劑 概 述 滅菌制劑與無菌制劑分類 ?注射用制劑：注射劑 、 輸液 、 注射粉針等； ?眼用制劑：滴眼劑 、 眼用膜劑 、 軟膏劑 、 凝膠劑等； ?植入型制劑：植入片等； ?創(chuàng)面用制劑：潰瘍 、 燒傷及外傷用溶液 、 軟膏劑 、 氣霧劑等 。 ? 穩(wěn)定性：具有必要的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在儲存期內(nèi)安全有效。 砂濾棒 (硅藻土濾棒和多孔素瓷濾棒 ) 垂熔玻璃濾器 121 板框式壓濾機(jī) (多用于注射劑預(yù)濾 ) 122 微孔濾膜過濾器 理化性質(zhì)：熱穩(wěn)定性；化學(xué)性能穩(wěn)定 。 是一種磷脂 、 脂多糖和蛋白質(zhì)的復(fù)合物 。 127 熱原的主要污染途徑 注射用水：是熱原污染的主要來源； 原輔料； 容器 、 用具 、 管道與設(shè)備等； 制備過程與生產(chǎn)環(huán)境； 輸液器具 。 其他方法如二次以上濕熱滅菌 ， 或適當(dāng)提高滅菌溫度和時間 ， 以及微波等 。 防 腐 (antisepsis)： 用物理或化學(xué)等方法抑制微生物的生長與繁殖 ，亦稱抑菌 。 應(yīng)用大于常壓的水蒸氣如 1kg/cm2熱壓蒸氣以1520分鐘 ， 能殺滅所有細(xì)菌增殖體和芽孢 。 滅菌溫度及時間和藥液的 pH： 藥液 pH對細(xì)菌的活性也有影響。 適于不耐熱的藥液的滅菌 。 每天工作前開啟紫外線一小時 ， 中午休息時間也要開 。 小量無菌制劑的制備 ， 也可在 層流潔凈工作臺和 無菌操作柜中進(jìn)行 。 ? 空氣過濾法 ：潔凈室采用的空氣凈化技術(shù) ? 過濾方式：表面過濾和深層過濾。 適用于不宜口服的藥物 。 苯甲酸芐酯 (ascabin)：能與乙醇 、 脂肪油混溶 。 157 常用附加劑 pH調(diào)節(jié)劑 、 滲調(diào)節(jié)劑 、 增溶劑 、 局麻劑 、 抑菌劑 、 抗氧劑等 。 穩(wěn)定劑 ： 肌酐 (%)；甘氨酸 (%)；煙酰胺 (%)；辛酸鈉 (%)。 易折安瓿分色環(huán)易折安瓿和點(diǎn)刻痕易折安瓿 。 172 ?安瓿的干燥 和滅菌 ?一般置于 120140℃ 干燥 ； 180℃ , 滅菌 。 ?灌封操作分手工灌封和機(jī)械灌封 。 ?出現(xiàn)問題：劑量不準(zhǔn)；封口不嚴(yán)；出現(xiàn)大頭 、 焦頭 、 癟頭 、 爆頭等 。 173 注射液的配制 注射液的配制 配制用具的選擇與處理 常用裝有攪拌器的夾層鍋配液 ， 以便加熱或冷卻 。 169 安瓿的質(zhì)量要求 應(yīng)無色透明； 應(yīng)具有低的膨脹系數(shù) 、 優(yōu)良的耐熱性； 熔點(diǎn)低； 不得有氣泡 、 麻點(diǎn)及砂粒； 應(yīng)具有足夠的物理強(qiáng)度； 應(yīng)具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性 。 164 三、 注射劑的制備 注射劑的 工藝流程 注射劑一般生產(chǎn)過程包括：原輔料和容器的前處理 →稱量 → 配制 → 過濾 → 灌封 → 滅菌 → 質(zhì)量檢查 →