【正文】 球狀蛋白質折疊的步驟 ? 由完整的伸展態(tài)快速、可逆地形成局部二級結構，此為成核過程； ? 通過折疊核的協(xié)同聚集形成初始的結構域 ? 由這些結構域裝配成熔球態(tài) ? 對結構域的構象進行調整 ? 形成完整三級結構的蛋白質單體或天然蛋白質 體內蛋白質折疊有異構酶和分子伴侶的參加 ? 異構酶有兩種： –二硫鍵異構酶：能快速催化二硫鍵的重組，導致快速形成正確的二硫鍵； –肽基脯氨酸異構酶：催化脯氨酸的氨基參與形成的肽鍵的異構化； –分子伴侶：是通過抑制新生肽鏈的不恰當聚集并排除與其他蛋白質不合理的結合，協(xié)助蛋白質正確折疊的蛋白質。 小分子蛋白質去折疊轉變的可逆性 在周圍環(huán)境誘導下，單結構域的小分子蛋白質發(fā)生去折疊。這也是二硫鍵有助于增加折疊態(tài)的穩(wěn)定性的一種方法。 蛋白質折疊 ? 結構決定功能，僅僅知道基因組序列并不能充分了解 蛋白質 的功能，更無法知道蛋白質是如何工作的。蛋白質大分子的結構分析也不僅僅只是解出某個具體的結構，而是更加關注結構的漲落和運動。 ? 體內蛋白質的折疊往往需要有其他輔助因子的參與，并伴隨有 ATP的水解?？梢杂嬎愠雒阜肿又?8個巰基組成 4對二硫鍵的可能方式有 105種 ,這就提供了一個定量估算復性重組的指標。 ? 擴散 碰撞 粘合機制 （ DiffusionCollisionAdhesion Model） 該模型認為蛋白質的折疊起始于伸展肽鏈上的幾個位點，在這些位點上生成不穩(wěn)定的二級結構單元或者疏水簇，主要依靠局部序列的近程或中程（ 34個殘基）相互作用來維系。 ? 拼版模型（ JigSaw Puzzle Model） 此模型的中心思想就是多肽鏈可以沿多條不同的途徑進行折疊 , 在沿每條途徑折疊的過程中都是天然結構越來越多 , 最終都能形成天然構象 , 而且沿每條途徑的折疊速度都較快 , 與單一途徑折疊方式相比 , 多肽鏈速度較快 , 另一方面 , 外界生理生化環(huán)境的微小變化或突變等因素可能會給單一折疊途徑造成較大的影響，而對具有多條途徑的折疊方式而言 , 這些變化可能給某條折疊途徑帶來影響 , 但不會影響另外的折疊途徑 , 因而不會從總體上干擾多肽鏈的折疊 , 除非這些因素造成的變化太大以致于從根本上影響多肽鏈的折疊。蛋白質折疊的研究，比較狹義的定義就是研究蛋白質特定三維空間結構形成的規(guī)律、穩(wěn)定性和與其生物活性的關系。隨著人類基因組計劃的勝利完成，解讀了人類 DNA的全序列，蛋白質一級結構的數(shù)據(jù)增長必定會出現(xiàn)爆炸的態(tài)勢，而空間結構測定的速度遠遠滯后，因此二者之間還會形成更大的距離，這就更需要進行蛋白質結構的預測。s)等正是由于一些細胞內的重要蛋白發(fā)生突變，導致蛋白質聚沉或錯誤折疊而造成的。 大家都知道的瘋牛病，它是由一種稱為 Prion的蛋白質的感染引起的，這種蛋白質也可以感染人而引起神經系統(tǒng)疾病。隨著蛋白質折疊研究的深入，人們會發(fā)現(xiàn)更多疾病的真正病因和更針對性的治療方法，設計更有效的藥物。絕大多數(shù)的蛋白質的再折疊是一個自組裝過程，在這一過程中所需的信息貯存于蛋白質的氨基酸序列中，而且再折疊在適宜的條件下會自發(fā)地發(fā)生。攜帶有基因信息的 mRNA，在tRNA的幫助下，用 20種主要氨基酸為原料，合成多肽鏈。從 U到 N的過程被稱為折疊過程，而從N到 U的過程是去折疊過程。在這一過程中，肽鍵并不斷裂，從而保持了殘基之間的連接順序，即氨基酸序列。高精度實驗設備的應用，為揭示蛋白質分子的折疊規(guī)律，特別是對小蛋白的兩態(tài)折疊現(xiàn)象的觀測做出了重要貢獻。 ? 有些蛋白則采用多態(tài)折疊過程，即在蛋白的變性態(tài)與其天然構象之間存在一個亞穩(wěn)態(tài)的折疊中間體。 （ D）是去折疊過程，部分去折疊的狀態(tài) N*可能會被作為中間體觀察到。蛋白質二硫鍵和構象的穩(wěn)定性是相互聯(lián)系的。由于質量作用的原因，配體特異的結合到蛋白質上總是可以穩(wěn)定其構象。 復習題 （模型） 。如果構象不受捕捉過程影響，那么可以從捕捉中間體的構象中獲得蛋白質構象折疊的基本證據(jù)。 圖 描述蛋白折疊的一個典型的能量漏斗 通過二硫鍵捕捉中間體 含有二硫鍵的一些蛋白質需要二硫鍵來穩(wěn)定其折疊構象。折疊中間體既可能在重折疊（ Refolding）的過程中被觀測到，也可能在去折疊過程中被觀測到。Fersht在 2022年 Cell的一篇綜述里回答了這一問題。以往蛋白質折疊動力學的研究，各實驗室之間沒有一個統(tǒng)一的標準，各自為是，為實驗數(shù)據(jù)的積累和比較帶來不便。例如，剛合成的處于未折疊態(tài)的多肽鏈可能在還沒有完成折疊之前就被降解掉；而一些折疊過程中的中間狀態(tài)，可能會聚集成無規(guī)則的狀態(tài)或淀粉樣沉淀；折疊而成的天然狀態(tài) N可以聚集成球狀蛋白，也可以聚集成絲狀蛋白?，F(xiàn)已知道，多肽鏈在生物體內是邊合成邊折疊的。然而某些蛋白質在體內的折疊確實需要生物因子，主要是防止蛋白質的聚沉。這種小分子被稱為“藥物分子伴侶”，有希望成為治療“折疊病”的新藥。這一疾病的研究涉及到許多生物學的基本問題。 基因組序列的發(fā)展使我們得到了大量的蛋白質序列，結構信息的獲得對于揭示它們的生物學功能是十分重要的。但重組基因的表達產