【正文】 球狀蛋白質(zhì)折疊的步驟 ? 由完整的伸展態(tài)快速、可逆地形成局部二級(jí)結(jié)構(gòu)，此為成核過程； ? 通過折疊核的協(xié)同聚集形成初始的結(jié)構(gòu)域 ? 由這些結(jié)構(gòu)域裝配成熔球態(tài) ? 對(duì)結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象進(jìn)行調(diào)整 ? 形成完整三級(jí)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)單體或天然蛋白質(zhì) 體內(nèi)蛋白質(zhì)折疊有異構(gòu)酶和分子伴侶的參加 ? 異構(gòu)酶有兩種： –二硫鍵異構(gòu)酶：能快速催化二硫鍵的重組，導(dǎo)致快速形成正確的二硫鍵； –肽基脯氨酸異構(gòu)酶：催化脯氨酸的氨基參與形成的肽鍵的異構(gòu)化； –分子伴侶：是通過抑制新生肽鏈的不恰當(dāng)聚集并排除與其他蛋白質(zhì)不合理的結(jié)合，協(xié)助蛋白質(zhì)正確折疊的蛋白質(zhì)。 小分子蛋白質(zhì)去折疊轉(zhuǎn)變的可逆性 在周圍環(huán)境誘導(dǎo)下，單結(jié)構(gòu)域的小分子蛋白質(zhì)發(fā)生去折疊。這也是二硫鍵有助于增加折疊態(tài)的穩(wěn)定性的一種方法。 蛋白質(zhì)折疊 ? 結(jié)構(gòu)決定功能，僅僅知道基因組序列并不能充分了解 蛋白質(zhì) 的功能，更無法知道蛋白質(zhì)是如何工作的。蛋白質(zhì)大分子的結(jié)構(gòu)分析也不僅僅只是解出某個(gè)具體的結(jié)構(gòu)，而是更加關(guān)注結(jié)構(gòu)的漲落和運(yùn)動(dòng)。 ? 體內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊往往需要有其他輔助因子的參與，并伴隨有 ATP的水解?？梢杂?jì)算出酶分子中 8個(gè)巰基組成 4對(duì)二硫鍵的可能方式有 105種 ,這就提供了一個(gè)定量估算復(fù)性重組的指標(biāo)。 ? 擴(kuò)散 碰撞 粘合機(jī)制 （ DiffusionCollisionAdhesion Model） 該模型認(rèn)為蛋白質(zhì)的折疊起始于伸展肽鏈上的幾個(gè)位點(diǎn)，在這些位點(diǎn)上生成不穩(wěn)定的二級(jí)結(jié)構(gòu)單元或者疏水簇，主要依靠局部序列的近程或中程（ 34個(gè)殘基）相互作用來維系。 ? 拼版模型（ JigSaw Puzzle Model） 此模型的中心思想就是多肽鏈可以沿多條不同的途徑進(jìn)行折疊 , 在沿每條途徑折疊的過程中都是天然結(jié)構(gòu)越來越多 , 最終都能形成天然構(gòu)象 , 而且沿每條途徑的折疊速度都較快 , 與單一途徑折疊方式相比 , 多肽鏈速度較快 , 另一方面 , 外界生理生化環(huán)境的微小變化或突變等因素可能會(huì)給單一折疊途徑造成較大的影響，而對(duì)具有多條途徑的折疊方式而言 , 這些變化可能給某條折疊途徑帶來影響 , 但不會(huì)影響另外的折疊途徑 , 因而不會(huì)從總體上干擾多肽鏈的折疊 , 除非這些因素造成的變化太大以致于從根本上影響多肽鏈的折疊。蛋白質(zhì)折疊的研究，比較狹義的定義就是研究蛋白質(zhì)特定三維空間結(jié)構(gòu)形成的規(guī)律、穩(wěn)定性和與其生物活性的關(guān)系。隨著人類基因組計(jì)劃的勝利完成，解讀了人類 DNA的全序列，蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)增長必定會(huì)出現(xiàn)爆炸的態(tài)勢，而空間結(jié)構(gòu)測定的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后，因此二者之間還會(huì)形成更大的距離，這就更需要進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測。s)等正是由于一些細(xì)胞內(nèi)的重要蛋白發(fā)生突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚沉或錯(cuò)誤折疊而造成的。 大家都知道的瘋牛病，它是由一種稱為 Prion的蛋白質(zhì)的感染引起的，這種蛋白質(zhì)也可以感染人而引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病。隨著蛋白質(zhì)折疊研究的深入，人們會(huì)發(fā)現(xiàn)更多疾病的真正病因和更針對(duì)性的治療方法，設(shè)計(jì)更有效的藥物。絕大多數(shù)的蛋白質(zhì)的再折疊是一個(gè)自組裝過程，在這一過程中所需的信息貯存于蛋白質(zhì)的氨基酸序列中，而且再折疊在適宜的條件下會(huì)自發(fā)地發(fā)生。攜帶有基因信息的 mRNA，在tRNA的幫助下，用 20種主要氨基酸為原料，合成多肽鏈。從 U到 N的過程被稱為折疊過程，而從N到 U的過程是去折疊過程。在這一過程中，肽鍵并不斷裂，從而保持了殘基之間的連接順序，即氨基酸序列。高精度實(shí)驗(yàn)設(shè)備的應(yīng)用，為揭示蛋白質(zhì)分子的折疊規(guī)律，特別是對(duì)小蛋白的兩態(tài)折疊現(xiàn)象的觀測做出了重要貢獻(xiàn)。 ? 有些蛋白則采用多態(tài)折疊過程，即在蛋白的變性態(tài)與其天然構(gòu)象之間存在一個(gè)亞穩(wěn)態(tài)的折疊中間體。 （ D）是去折疊過程，部分去折疊的狀態(tài) N*可能會(huì)被作為中間體觀察到。蛋白質(zhì)二硫鍵和構(gòu)象的穩(wěn)定性是相互聯(lián)系的。由于質(zhì)量作用的原因，配體特異的結(jié)合到蛋白質(zhì)上總是可以穩(wěn)定其構(gòu)象。 復(fù)習(xí)題 （模型） 。如果構(gòu)象不受捕捉過程影響，那么可以從捕捉中間體的構(gòu)象中獲得蛋白質(zhì)構(gòu)象折疊的基本證據(jù)。 圖 描述蛋白折疊的一個(gè)典型的能量漏斗 通過二硫鍵捕捉中間體 含有二硫鍵的一些蛋白質(zhì)需要二硫鍵來穩(wěn)定其折疊構(gòu)象。折疊中間體既可能在重折疊（ Refolding）的過程中被觀測到，也可能在去折疊過程中被觀測到。Fersht在 2022年 Cell的一篇綜述里回答了這一問題。以往蛋白質(zhì)折疊動(dòng)力學(xué)的研究，各實(shí)驗(yàn)室之間沒有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，各自為是，為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的積累和比較帶來不便。例如，剛合成的處于未折疊態(tài)的多肽鏈可能在還沒有完成折疊之前就被降解掉；而一些折疊過程中的中間狀態(tài)，可能會(huì)聚集成無規(guī)則的狀態(tài)或淀粉樣沉淀；折疊而成的天然狀態(tài) N可以聚集成球狀蛋白，也可以聚集成絲狀蛋白?，F(xiàn)已知道，多肽鏈在生物體內(nèi)是邊合成邊折疊的。然而某些蛋白質(zhì)在體內(nèi)的折疊確實(shí)需要生物因子，主要是防止蛋白質(zhì)的聚沉。這種小分子被稱為“藥物分子伴侶”，有希望成為治療“折疊病”的新藥。這一疾病的研究涉及到許多生物學(xué)的基本問題。 基因組序列的發(fā)展使我們得到了大量的蛋白質(zhì)序列，結(jié)構(gòu)信息的獲得對(duì)于揭示它們的生物學(xué)功能是十分重要的。但重組基因的表達(dá)產(chǎn)