【正文】 配套的公用工程。 ? 設計是否符合潔凈廠房設計規(guī)范，是否符合現(xiàn)行 GMP要求。 ? 風管系統(tǒng)安裝完畢后應進行燈檢，并做好燈檢記錄。在消毒滅菌前，將裝有生物指示劑表皿置于各被測房間內(nèi)的中央地面，滅菌前打開表皿，滅菌結束后，回收生物指示劑放入大豆酷消化液體培養(yǎng)基中，在３７ ℃ 下培養(yǎng)３天，看細菌是否被殺滅，若沒有細菌生長，則為合格。 GBUTtem 47 工藝用水系統(tǒng)的驗證要點 純化水系統(tǒng)的驗證 預確認要點 ?純化方式是否經(jīng)濟可靠。 ?在正式開始進行初期監(jiān)控前，應對純化水的幾個關鍵取樣點取樣，檢測化學項目和微生物項目，以便發(fā)現(xiàn)問題及時解決，使三個周期的監(jiān)控正常進行。 注意： 2021版中國藥典純化水微生物限度檢查方法有變！ GBUTtem 50 GBUTtem 51 設備驗證要點 設備驗證對象 ——直接影響藥品質(zhì)量的關鍵設備 (包括重要檢驗儀器 ) 驗證內(nèi)容：預確認（ GMP266條中無）、安裝確認、運行確認、性能確認 直接影響藥品質(zhì)量的關鍵設備 包括重要驗證內(nèi)容：預確認（ 條中無）、安裝確認、運行確GBUTtem 52 工藝驗證要點 ?目的 工藝驗證的目的是證實某一工藝過程能始終如一地生產(chǎn)出符合預定規(guī)格及質(zhì)量標準的產(chǎn)品。 ?確定最難清潔的部位和取樣點：凡是死角、清潔劑不易接觸部位、支管、岔管處、管徑由小變大處、內(nèi)表面不光滑處等應為最難清潔部位。特殊品種另訂（如砷鹽應在２ppm以下）。 工藝驗證中的“工藝”相當于計算機的“輸入”過程和“內(nèi)部處理”過程（軟件）： 工藝中用到的設備相當于計算機的主機、外圍設備（硬件）以及其相關的生產(chǎn)設備或質(zhì)量控制設備； 工藝驗證中的“產(chǎn)品”相當于計算機的“輸出”或?qū)α硪辉O備的控制等。 GBUTtem 59 計算機驗證要點 ? 在功能上，應符合 GMP的某一屬性。 GBUTtem 61 第四節(jié) 再驗證與再驗證要點 ? 再驗證的定義 ? 再驗證分類 ? 何時進行再驗證 ? 再驗證常用方法 ? 再驗證要點 提綱 GBUTtem 62 再驗證定義與分類 再驗證 Revalidation——系指一項生產(chǎn)工藝、一個系統(tǒng)或設備或者一種原料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，旨在證實其“驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進行的驗證。由于有些關鍵設備和關鍵工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，因此，即使是在設備及規(guī)程沒有變更的情況下也應定期進行再驗證。 ?變更后再驗證方案舉例 .doc GBUTtem 69 再驗證要點 ——周期性再驗證 2021年 12月推出的新版 GMP（第二次修訂稿）第一百五十七條：確認和驗證不應視為一次性的行為，首次確認和驗證后應根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核情況進行再驗證。 ——安全性：應能保證產(chǎn)品的安全性。 你的意見呢？ GBUTtem 78 純化水系統(tǒng)的再驗證 是否能夠用回顧性驗證方法進行純化水系統(tǒng)的再驗證？ 是否必須象最初驗證一樣再驗證連續(xù)三個周期？ GBUTtem 79 設備再驗證 是否能夠用回顧性驗證方法進行設備的再驗證？ GBUTtem 80 如何確定變更后是否需再驗證及再驗證范圍？ ?案例 1 HVAC系統(tǒng)更換高效過濾器是否需再驗證及再驗證范圍？ ?案例 2 更改生產(chǎn)批量是否需再驗證及再驗證范圍？ ?案例 3 更換固體制劑車間的一臺泡罩包裝機是否需進行工藝再驗證及再驗證范圍？ ?案例 4 接受委托生產(chǎn)一個未生產(chǎn)過的新品種，是否需再驗證及再驗證范圍？ GBUTtem 81 再驗證由誰來進行？ QA還是 …… GBUTtem 82 GMP復查中發(fā)現(xiàn)驗證與再驗證易出現(xiàn)問題 ?根本未進行再驗證或制訂的再驗證周期不合理（如 2年或 3年進行一次）； ?再驗證方案與首次驗證一模一樣； ?同一型號的多臺設備只做一臺設備的驗證； ?設備驗證方案中說性能確認在產(chǎn)品工藝驗證同時進行，可工藝驗證方案中無任何體現(xiàn)； ?回顧性驗證結果未經(jīng)審批； ?原輔料、生產(chǎn)場地、工藝、設備或批量等變更后未進行再驗證； ?增加了新品種生產(chǎn)，未進行清潔驗證； GBUTtem 83 GMP復查中發(fā)現(xiàn)驗證與再驗證易出現(xiàn)問題 ?受委托生產(chǎn)未進行工藝驗證與清潔驗證； ?未按制訂的年度驗證計劃進行再驗證卻無任何說明（如因為當年未生產(chǎn)或當年生產(chǎn)批次不夠等）； ?更換衛(wèi)檢操作人員或更換衛(wèi)檢室后未進行衛(wèi)檢方法學驗證； ?采用與法定檢驗方法不一樣的方法未進行驗證； ?采用物料管理軟件未進行驗證； ?未根據(jù)新版中國藥典進行微生物限度檢驗方法驗證； ?未根據(jù)新版中國藥典修訂純化水微生物限度檢驗方法。 。 解決辦法： 進行驗證工作，該什么時候完成驗證必須完成，絕對不得以任何工作繁忙理由拖沓。不能靈活地將現(xiàn)有的驗證資源轉(zhuǎn)化成我們自己的東西。 應參照國家標準或行業(yè)標準制訂。 ?定期的 HVAC再驗證方案舉例 .doc ?定期再驗證方案舉例 GBUTtem 70 產(chǎn)品質(zhì)量回顧簡介 產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核 應定期對所有注冊批準的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。 GBUTtem 66 再驗證常用方法 ?回顧性驗證 ——最簡單、最常用的方法。 分為： ?強制性再驗證 ?改變性再驗證 ?定期再驗證 GBUTtem 63 何時進行再驗證？ a)藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要求的 強制性再驗證 ，至少包括下述幾種情況： 無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗（ WHO的 GMP指南的要求）； 計量器具強制檢定，包括：計量標準，用于貿(mào)易結算、安全防護、環(huán)境監(jiān)測、生產(chǎn)工藝參數(shù)控制等方面。 （ 2）批次追蹤。所謂“ GMP相關指的是”用于控制生產(chǎn)過程，或處理過程與產(chǎn)品制造、質(zhì)量控制及質(zhì)量保證相關的數(shù)據(jù)的系統(tǒng)。驗證結果達到上述考核要求即可認為清洗符合要求?；瘜W檢查： pＨ值及根據(jù)本產(chǎn)品規(guī)定測定方法和檢出限度應在允許范圍之內(nèi)。任何外來因素的變化必須通過驗證試驗，必要時還要進行穩(wěn)定性試驗考察，通過各級審批程序方可變動。 ——取樣點及取樣頻率要求： ? 原水，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣； ? 純化水貯水罐，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣； ? 總送水口，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣； ? 總回水口，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣； ? 各使用點，每個驗證周期取水一次，共三次。 ?純化水設計純度能否達到我方要求，產(chǎn)量是否能滿足我方要求。 ①真空吸引法 使吸引噴咀接近需要檢查的表面，隨同空氣吸引住附著于物體表面的粒子，并用無菌的薄膜過濾器過濾，進行培養(yǎng)，從而測得細菌的一種方式，此方式在藥品生產(chǎn)中用得較少。 ? 壓差計、溫濕度計或檢測探頭安裝位置是否符合要求。 ? 設備的選型及供應商選擇是否符合公司管理規(guī)定。這包括規(guī)范化廠房及相配套的凈化空氣處理系統(tǒng)、通風、照明、水、氣體、洗滌與衛(wèi)生設施、安全設施等。 驗證總計劃應包括什么內(nèi)容？ ——企業(yè)應制訂驗證總汁劃 (ValidationMasterPlan)，闡述企業(yè)應進行驗證的各個系統(tǒng)、驗證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗證應達到的目標，即驗證合格標準和實施汁劃。內(nèi)容與首次驗證類似。關鍵設備的性能確認可以在工藝驗證同時進行，以確認其穩(wěn)定性與可靠性。 GBUTtem 24 驗證與再驗證的內(nèi)容 ——以設備驗證為例 設備安裝時確認符合以下要求：