張玉琥雜質研究及案例分析(完整版)
【正文】 ，應根據雜質研究決策樹，進行后續(xù)研究。對映體雜質 ％ 同 制劑 方法同上，總雜質 ％ 未收載 未收載 阿托伐他汀鈣雜質研究 ? 雜質譜分析 ? 工藝雜質：雜質 A（去氟阿托伐他?。? ? 雜質 C（雙氟阿托伐他?。?、雜質 F、雜質 G ? 工藝雜質及降解產物 ? 雜質 B（非對映異構體） ? 雜質 E（對映異構體） ? 降解產物：雜質 D（環(huán)氧化物） ? 雜質 H（內酯化降解產物） ? EP中 8個已知雜質結構 阿托伐他汀鈣雜質研究 ? 本品常用制備工藝為先分別合成主環(huán)和側鏈，然后縮合、脫保護、成鹽。 ? 應參考 EP，至少對八個雜質進行研究。關注被仿產品的合理選擇 ? 若雜質種類或含量超出預期，建議首先考慮完善原料藥制備工藝、制劑處方工藝，降低雜質水平 ? 需要進一步加強雜質研究的深入性、系統性 ? 充分重視雜質譜分析，雜質譜分析是雜質研究進一步工作的基礎 ? 重視方法的優(yōu)選、比較研究，重視方法的驗證研究。 ? 分析來源：系由原料藥引入，所用原料藥中存在該雜質，含量與制劑中一致。與原研廠產品的對比研究對評價雜質檢查方法及限度合理性的尤其重要 阿托伐他汀鈣雜質研究 ? 申報品種的雜質研究情況 ? 已有多家企業(yè)申報，研究工作的系統性和深入性參差不齊，有的品種差距較大 ? 有以下幾種情況 ? 僅按照國家標準進行有關物質檢查 ? 在國家標準基礎上，增加了對映異構體檢查 ? 在分析雜質譜的基礎上，對各已知雜質、光學異構體均進行了研究與控制，并與上市產品進行了質量對比。 必要時，可根據情況進行以上因素綜合存在時的強制降解實驗。在常規(guī)條件下前述 8個雜質均可能出現可作為雜質研究的重要參考依據 ? 需要注意存在的雜質并不限于前述 8個已知雜質 N NC H 3H 3 C C O 2FO HO HO2C a 2+, 3 H 2 O阿托伐他汀鈣雜質研究 ? 原料藥雜質研究思路 ? 以 EP標準中的檢驗方法及限度為參考依據，進行必要的方法驗證 ? 試制樣品雜質檢查結果符合 EP標準要求，無超過鑒定限度的其它雜質 —— 達到研究目標 ? 若雜質譜與 EP標準一致，但雜質量超過限度要求 —— 完善工藝（精制：優(yōu)化工藝參數；控制起始原料及中間體質量） ? 出現超過鑒定限度（ ％）的新雜質 —— 鑒定結構，分析原因，修改完善工藝，降低雜質量至 ％以下。 鹽酸艾司洛爾注射液雜質研究 ? 基本情況 ? 為 β1受體阻滯劑，是心血管臨床常用藥物之一 ? 原研發(fā)企業(yè)為百特公司 ? 國內外均已上市，劑型為注射液 ? 目前國內上市產品為仿制產品 ? 原料藥及其制劑質量標準均未收入藥典（中國藥典及國外藥典） 鹽酸艾司洛爾注射液雜質研究 ? 雜質控制標準 ? 原料藥國家標準 WS1(X232)2021Z ? TLC法，雜質不得過 ％ ? 注射液國家標準 WS1（ X272） 2021Z未控制有關物質 鹽酸艾司洛爾注射液雜質研究 ? 雜質譜分析 ? 本品原料藥為苯丙酸甲酯衍生物，酯類藥物易水解，在水溶液不穩(wěn)定，主要降解產物為酯鍵水解產物。即使采用藥典等收載的公認方法，也應進行適用性驗證，切實保證方法的可行性 ? 重視雜質限度確定的安全性依據，切實保證 。 ? 限度確定 ? 根據對比研究結果，參照原發(fā)廠產品中該已知雜質水平及穩(wěn)定性試驗結果，確定了質量標準中該已知雜質限度 鹽酸艾司洛爾注射液雜質研究 ? 其他雜質 ? 另外在制劑中檢出了超過 ％（鑒定限度）的另一雜質，該雜質在穩(wěn)定性試驗中未見增加。 ? EP、 USP等未收載制劑。雜質研究及案例分析 主講人：張玉琥 講習組成員：于紅 成海平 藥品審評中心 提綱 一、前言 二、雜質研究的基本要求及研究思路 三、案例分析 四、小結 一、前言 一、雜質研究在藥品研發(fā)中的地位 二、存在的主
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