新藥研發(fā)與申報(bào)技術(shù)要求及存在問(wèn)題淺析(sfda)-文庫(kù)吧在線文庫(kù)
【正文】 評(píng)價(jià)的依存關(guān)聯(lián) 規(guī) 避 ? 創(chuàng)新藥 新型分子結(jié)構(gòu) 以超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ) 與通常經(jīng)共價(jià)鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同 結(jié)構(gòu)特征的確認(rèn) 有效質(zhì)量控制指標(biāo) ？ 安全、有效研究與評(píng)價(jià)基礎(chǔ) ？ 例 ? 創(chuàng)新藥 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與實(shí)施 問(wèn)題： 適應(yīng)證定位：幾種 藥效確認(rèn)：模型 適用人群：兒童 /成人 試驗(yàn)?zāi)Ｐ团c臨床不相關(guān) 針對(duì)適應(yīng)證 規(guī) 避 動(dòng)物模型 ? 原則：盡量選擇公認(rèn)的、與人類(lèi)相關(guān)的病理模型 ? 根據(jù)疾病、用藥人群考慮以下因素 動(dòng)物與人之間的受體差異 動(dòng)物與人之間的 PK差異 動(dòng)物與人類(lèi)疾病病生理特點(diǎn)的異同 適應(yīng)證： 治療過(guò)敏性鼻炎 提供的試驗(yàn)： 鎮(zhèn)痛 抗菌 抗病毒試驗(yàn) 抗過(guò)敏試驗(yàn) ？ 抗炎試驗(yàn) ？ 例 適應(yīng)證： 治療 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 藥效學(xué)試驗(yàn)：預(yù)防給藥 維 A酸 /糖皮質(zhì)激素模型 補(bǔ)充：去卵巢大鼠模型 高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松模型 結(jié)論：去卵模型 周期長(zhǎng) 補(bǔ)充資料時(shí)間？ 例 XXX 適應(yīng)證：治療肝癌 藥效： 動(dòng)物抗腫瘤作用無(wú)法評(píng)價(jià) 關(guān)鍵模型 裸鼠移植瘤試驗(yàn)？ 結(jié)論： 具備進(jìn)行臨床研究的條件？ 例 劑量設(shè)計(jì)不考慮其他試驗(yàn) 最低起效劑量 最佳有效劑量 規(guī) 避 XXX 注射液 ? 適應(yīng)證 :抗腫瘤 ? 安全窗窄 :有效劑量接近中毒劑量 ? 評(píng)價(jià)角度 最佳有效劑量 ≠最適宜的 最低起效劑量？ 例 適應(yīng)證：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 藥效劑量： 20 mg/kg （ P） 毒性高劑量： 80 mg/kg ： ALT、 AST升高 （ P） 肝組織病理異常 40 mg/kg ： ALT、 AST升高（ P） 10 mg/kg：安全劑量 例 作用機(jī)制與藥效不相關(guān) 探索研究 確認(rèn)研究 規(guī) 避 XXX注射液 1類(lèi) 。 第四十七條 對(duì)已上市藥品 改變劑型但不改變給藥途徑 的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng) 采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。 原料藥：未進(jìn)行聚合物研究 替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅 /碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉 ? 例 ? 化藥： 1253 （ 5/6） 不通過(guò)： 184個(gè)（ 15 %） 補(bǔ)充； 496個(gè)（ 40%） 原因之一： 缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究 5羥甲基糠醛（ 5HMF）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類(lèi)化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng) 毒性：對(duì)人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷 例 ? 藥學(xué)研究 ?藥理毒理研究 ? 臨床研究 涉及內(nèi)容 ? 藥理研究 主要藥效學(xué) 體外藥效學(xué) 體內(nèi)藥效學(xué) 作用機(jī)制 藥代動(dòng)力學(xué) 涉及內(nèi)容 ? 毒理研究 一般藥理 急性毒性 長(zhǎng)期毒性（毒代動(dòng)力學(xué)） 生殖毒性、遺傳毒性、致癌性 過(guò)敏性、刺激性、溶血性試驗(yàn) 光毒性、藥物依賴(lài)性、免疫毒性等 涉及內(nèi)容 ? 涉及內(nèi)容 ? 問(wèn)題環(huán)節(jié) ? 關(guān)注要點(diǎn) 據(jù)統(tǒng)計(jì)僅 5% 化合物通過(guò)初篩進(jìn)入 IND 其中 2%上市 失敗原因 動(dòng)物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人體 ADR： 10 % 藥代： 39 %（已明顯降低） 生物利用度 關(guān)聯(lián)靶器官 代謝產(chǎn)物 失敗環(huán)節(jié) 創(chuàng)新化學(xué)藥品 146個(gè) ( ) ? 國(guó)產(chǎn)： 85個(gè) [54個(gè)會(huì)后發(fā)補(bǔ)（ %） ] ? 藥學(xué)： 31個(gè) (57%) ? 藥效： 24個(gè) (44%) ? 藥代： 27個(gè) (50%) ? 非臨床或臨床安全性 :38個(gè) (70%) ? 臨床試驗(yàn)方案 :24個(gè) (44%) 楊志敏等 Food and Drug 2023 , 11 (5) Chinese Journal of New Drugs 2023, 18 (13) SFDA 國(guó)食藥監(jiān)安 [2023]587號(hào) 推進(jìn)實(shí)施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》 ? 自 2023年 1月 1日起， 新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)研 究必須在經(jīng)過(guò) GLP認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。 3) 抗?jié)B出作用 。 涉及用藥人群和用法用量改變 ， 一
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