【正文】 裝，使用已經(jīng)消毒無菌的工具和設(shè)備。 1/20/2023 66 ? 九、關(guān)鍵設(shè)備如液體無菌過濾器、空氣過濾系統(tǒng)、滅菌設(shè)備、蒸鎦器等，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證合格方可使用。 1/20/2023 67 純化水系統(tǒng)的基礎(chǔ)要求： 一、 貯罐和輸送系統(tǒng)應(yīng)選用 316L不銹鋼，內(nèi)壁電拋光處理，能經(jīng)受 121℃ 消毒。 三、 純化水輸送管道再設(shè)計(jì)和安裝時(shí)，應(yīng)避免出現(xiàn)死角、盲管，不應(yīng)出現(xiàn)使水滯留和不易清潔的部位。帶 *8條。 ② 驗(yàn)收檢查包裝的外觀：完好、無破損、無蟲蛀鼠咬、無受潮發(fā)霉變質(zhì)等。 1/20/2023 75 儲(chǔ)存 1儲(chǔ)存的基本要求： ① 物料應(yīng)按其屬性分類，分庫或分區(qū)存放。 ⑧ 毒、麻、精、放特殊藥品需按國家有關(guān)規(guī)定雙人雙鎖管理 . 1/20/2023 76 需分開存放的物料 ① 固體物料與液體物料應(yīng)分庫存放。待驗(yàn)、不合格、退貨物品嚴(yán)禁發(fā)放。 標(biāo)簽、使用說明書、印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的藥品包裝物應(yīng)計(jì)數(shù)發(fā)放。 （供應(yīng)商審計(jì)將在“質(zhì)量管理”章節(jié)講述） 1/20/2023 80 ? 舉例： 狀態(tài)標(biāo)志 1. 各種在庫物料應(yīng)有明顯狀態(tài)標(biāo)志及貨位卡。 （ 6）更換包裝標(biāo)志：白色，其中印有 “換包裝 ”的字樣。 ? 2．“五防” ? （ 1）倉庫門口應(yīng)設(shè)防蟲燈； ? （ 2）窗戶、排風(fēng)扇應(yīng)裝鐵紗網(wǎng)，預(yù)防小動(dòng)物爬（飛）入庫。到期限前一個(gè)月的物料應(yīng)申請(qǐng)復(fù)驗(yàn)；復(fù)驗(yàn)符合規(guī)定的才可繼續(xù)使用；不符合規(guī)定，則應(yīng)報(bào)廢后銷毀。 ③ 與藥品相接觸的設(shè)備必須詳細(xì)寫。 ④ 廠區(qū)物品定置、定量管理并做好標(biāo)記。 ② 地面平整清潔，無積水雜物。 ⑧ 應(yīng)有相應(yīng)的潔具間。不得使用木質(zhì)材料。 1/20/2023 92 ⑤ 定期按相應(yīng)的潔凈級(jí)別要求監(jiān)控潔凈區(qū)環(huán)境。 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)部的存放與生產(chǎn)無關(guān)的物料和雜物。 機(jī)械、設(shè)備、管道按規(guī)程清潔。 進(jìn)入潔凈區(qū)的物料包括：原輔料、內(nèi)包裝材料。 生產(chǎn)人員不得裸手直接接觸藥品， 100級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)操作人員不得裸手操作，并定時(shí)消毒。 設(shè)備表面與物料接觸不得發(fā)生反應(yīng)，不得釋放物質(zhì)或吸附物料。 ② 保持個(gè)人清潔衛(wèi)生，勤剪指甲、勤理發(fā)剃須、勤換衣、勤洗澡。 ② 進(jìn)行時(shí)需由專人進(jìn)行凈化指導(dǎo)，進(jìn)行后受人監(jiān)督。 ② 消毒劑應(yīng)交替使用，防止耐受菌株的產(chǎn)生。 ② 耐腐蝕，對(duì)洗滌和消毒處理有耐久性。 不得使用不同設(shè)備同時(shí)清洗。 ② 消毒劑氣體熏蒸消毒： ② 通過空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證確定消毒條件及消毒周期。 ⑤ 每次空氣消毒應(yīng)進(jìn)行記錄 1/20/2023 106 衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)記 1生產(chǎn)人員使用的衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)記 ① 待清潔 紅色 ② 清潔中 黃色 ③ 已清潔 綠色 2 監(jiān)控人員使用的衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)記 ① 清場合格證 綠色 3衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)記內(nèi)容 ① 待清潔、清潔中、已清潔：可沒有填寫內(nèi)容，也可根據(jù)企業(yè)情況自行確定。 ? 藥品 GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）中文件共 3條。 ? 8．文件系統(tǒng)系指貫穿藥品生產(chǎn)經(jīng)營管理全過程，連貫有序的系統(tǒng)文件。 ? 7．發(fā)展性：制訂編碼系統(tǒng)規(guī)定時(shí)，要考慮企業(yè)將來的發(fā)展及管理手段的改進(jìn)。 ? （ 2）審核人負(fù)責(zé)對(duì)文件的內(nèi)容、編碼、格式、制定程序等進(jìn)行審核，必要時(shí)應(yīng)組織有關(guān)部門負(fù)責(zé)人會(huì)審。 （ 2）新文件執(zhí)行前應(yīng)先進(jìn)行培訓(xùn)、學(xué)習(xí)。 5. 追蹤性：可反映文件變更的各個(gè)過程。 ? 2．一般情況下，生產(chǎn)工藝規(guī)程每五年修訂一次，操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程每二年修訂一次。 ② 間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 ② 批記錄應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程等內(nèi)容涉及并編號(hào)，應(yīng)能體現(xiàn)出產(chǎn)品劑型的特點(diǎn)。 領(lǐng)料單 潔凈區(qū)環(huán)境記錄 異常和處置記錄 1/20/2023 125 ④ 批生產(chǎn)記錄的填寫與審核內(nèi)容 ? １．崗位操作記錄由崗位操作人員填寫，崗位負(fù)責(zé)人，崗位工藝員審核并簽字。 生產(chǎn)操作 ６．包裝工序調(diào)換品種時(shí)，多余的標(biāo)簽及包裝材料應(yīng)全部按規(guī)定處理。 ５．凡直接接觸藥品的設(shè)備、管道、工具、容器應(yīng)每天或每批清洗或清理。 ② 包括： 加蓋批號(hào)的最小包裝、標(biāo)簽、說明書貼處 ） 批指令 批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史，以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。 1/20/2023 120 本章實(shí)施要點(diǎn) ? 生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)文件 ? 生產(chǎn)技術(shù)管理（示例） ? 生產(chǎn)過程管理 （示例） ? 生產(chǎn)指令的管理 ? 批號(hào)的管理（示例） ? 車間物料的管理 ? 中間（轉(zhuǎn)）站的管理 ? 物料平衡的管理 ? 清場管理（示例） ? 生產(chǎn)偏差處理的管理（示例） ? 物料平衡的管理 ? 生產(chǎn)偏差處理的管理 ? 零頭的管理 ? 模具的管理 ? 工藝用水的管理 1/20/2023 121 定義： 批：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批。 ? 4．完成《文件修訂記錄表》。文件標(biāo)題應(yīng)能清楚地說明文件的性質(zhì)。 （ 3）按需要份數(shù)印制。 ? （ 2） 會(huì)稿：根據(jù)會(huì)稿人員意見進(jìn)行修改。 ? 5．穩(wěn)定性：文件編碼系統(tǒng)一但確定，不可輕易變動(dòng)。 ? 6．標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是一種經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法。實(shí)施過程做好記錄，記錄歸入相關(guān)批生產(chǎn)記錄。 ④ 按規(guī)定的消毒周期進(jìn)行空氣消毒。 乳酸 1～ ml與等量石炭酸合用，每 m3熏蒸后，密閉 12 h以上。 ② 全部的工作服應(yīng)制訂更換期限。 不得使用同一臺(tái)設(shè)備。鞋清洗間隔可適當(dāng)延長一些時(shí)間。 ⑥ %過氧乙酸溶液：用于皮膚消毒。 ③ 嚴(yán)格按人員凈化程序進(jìn)行凈化。 管道進(jìn)行涂色，并標(biāo)明內(nèi)容物和流向。 產(chǎn)塵且暴露工序的設(shè)備應(yīng)加以封閉或者改，并有捕吸塵設(shè)施。 不按規(guī)定進(jìn)行凈化的人員、物品禁止進(jìn)入潔凈區(qū)。 運(yùn)入潔凈區(qū)的物料應(yīng)控制在最低限度，一般為生產(chǎn)批量的 3倍量。 設(shè)備及管道的保溫層要求全部包扎平整、光潔，不得有顆粒物質(zhì)脫落，不滲漏。 生產(chǎn)完畢，必須清場合格，方可進(jìn)行下批生產(chǎn)。 整齊的碼放在指定地點(diǎn)，必須放在地架上。 ④ 清潔區(qū)的潔具 ⑥ 通道等不得堆放物品、工具。 ⑦ 廠區(qū)內(nèi)施工要與生產(chǎn)區(qū)有有效隔離，并有明顯標(biāo)志。 ② 道路平整，不起塵，人流、物流要分開。 1/20/2023 86 清潔規(guī)程： ① 對(duì)廠房、設(shè)備、容器、工衣等均需制定清潔規(guī)程。 ? （ 3）對(duì)貴細(xì)中藥材、貴重原料、易變質(zhì)、不穩(wěn)定、接近效期、有變質(zhì)跡象的物料加強(qiáng)巡檢，如：每周巡查一次并記錄，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)處理。 3. 陰涼庫主要依靠調(diào)節(jié)制冷設(shè)施或空調(diào)設(shè)施的開、停來調(diào)節(jié)溫濕度。 （ 4）待銷毀物料標(biāo)志：藍(lán)色（或黃綠色以外其他顏色），其中印有“銷毀”字樣。 退庫成品經(jīng)確認(rèn)為本企業(yè)產(chǎn)品，與退貨單內(nèi)容相符，入庫放在退貨區(qū)。無與生產(chǎn)潔凈級(jí)別相同的備料間，應(yīng)整包裝發(fā)放不得拆包。 ⑦ 鮮活藥材應(yīng)在低溫冷庫存放等。 ⑥ 庫房的帳、卡、物應(yīng)相符。 不合格：將物料移至規(guī)定的不合格區(qū)掛紅色不合格標(biāo)記。使每批進(jìn)廠的物料都有一個(gè)唯一的編號(hào)伴隨其整個(gè)生產(chǎn)過程。 1/20/2023 70 第四章 物料 1. 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 1998年修訂）中第五章物料共 10條。 1/20/2023 68 純化水的制備、儲(chǔ)存和分配： 一、 純化水的制備，應(yīng)使其水質(zhì)電阻率并符合《中華人民共和國藥典》有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。 ? 十四、建立設(shè)備事故管理制度、 ? 十五、建立設(shè)備調(diào)撥、報(bào)廢管理制度。 ? 八、制訂計(jì)量管理制度。維修、保養(yǎng)是根據(jù)檢查的極時(shí)消除設(shè)備的故障、隱患，做到無滴漏跑冒，適時(shí)添加或更換轉(zhuǎn)動(dòng)部件的潤滑劑，確保設(shè)備經(jīng)常處于完好狀態(tài)，延長設(shè)備使用壽命。固定資產(chǎn)設(shè)備必須建立臺(tái)賬、卡片。 1潔凈室的回風(fēng)口宜均勻布置在潔凈室下部，有粉塵和有害物質(zhì)的潔凈室，不應(yīng)采用頂部回風(fēng)和走廊回風(fēng)。 2． 生產(chǎn)性激素類避孕藥的空氣凈化系統(tǒng)排放的氣體。 1/20/2023 55 空氣過濾器的選用、布置方式符合下列要求： 一、初效空氣過濾器不應(yīng)選用浸油式過濾器； 二、中效空氣過濾器且集中設(shè)置在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)正壓段； 三、高效或亞高效空氣過濾器宜設(shè)置在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)的末端。 七、 潔凈室內(nèi)應(yīng)避免使用木制品。 四、 潔凈室內(nèi)的色彩宜淺雅柔和。 ? 緩沖室不可存放物料。 六、 不便移動(dòng)的設(shè)備要有在線清洗的設(shè)施，需要滅菌的設(shè)備還應(yīng)有在線滅菌的設(shè)施。 如風(fēng)幕、電子貓。 二、設(shè)備及容器具清洗、存放室：應(yīng)設(shè)置與生產(chǎn)區(qū)潔凈級(jí)別相同的設(shè)備及容器具清洗、存放室。凈化用室的設(shè)置要求與生產(chǎn)區(qū)的空氣潔凈度等級(jí)相適應(yīng)； 三、生產(chǎn)操作區(qū)內(nèi)應(yīng)只設(shè)置必要的工藝設(shè)備和設(shè)計(jì)。 10,000級(jí)：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。 （ 7）潔凈室（區(qū)）內(nèi)應(yīng)使用無脫落物、易清洗、易消毒的衛(wèi)生工具，衛(wèi)生工具要存放于對(duì)產(chǎn)品不造成污染的指定地點(diǎn)，并應(yīng)限定使用區(qū)域。 1/20/2023 35 各區(qū)域環(huán)境參數(shù) ： 潔凈廠房應(yīng)以微粒和微生物為主要控制對(duì)象，同時(shí)還應(yīng)對(duì)其環(huán)境的溫度、濕度、新鮮空氣量、靜壓差、照度、噪音等參數(shù)作出規(guī)定。 1/20/2023 30 培訓(xùn)實(shí)施 培訓(xùn)形式及內(nèi)容 新員工培訓(xùn) 崗位培訓(xùn) 實(shí)操培訓(xùn) 繼續(xù)培訓(xùn) 考核和培訓(xùn)檔案 考核的形式可以是：筆試 、 口試 、 現(xiàn)場操作 。 部分技術(shù)人員需持證上崗。 2 、應(yīng)注意質(zhì)量管理部門的特殊地位。 3) GMP是專用性、強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，絕大多數(shù)國家或地區(qū)的 GMP具有法律效力。 （ 11）生產(chǎn)設(shè)備包括生產(chǎn)車間及質(zhì)檢等部門的房屋建筑結(jié)構(gòu)、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設(shè)施，設(shè)備的布局等只擇重點(diǎn)進(jìn)行檢查。 （ 3）重點(diǎn)檢查生產(chǎn)關(guān)鍵中間體的第一次反應(yīng)的步驟，對(duì)于非合成藥物，則重點(diǎn)放在藥物的分離與提取的第一步上。 1/20/2023 12 七、 GMP三大目標(biāo)要素 實(shí)施 GMP的目標(biāo)要素在于： 1. 將人為的差錯(cuò)控制在最低的限度 2. 防止對(duì)藥品的污染 3. 保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系。凡未能取得認(rèn)證的，將一律不準(zhǔn)進(jìn)行藥品生產(chǎn)。 GMP是藥品生產(chǎn)的一種全面質(zhì)量管理制度 . 1/20/2023 7 二 .GMP的中心指導(dǎo)思想 任何藥品質(zhì)量形成是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗(yàn)出來的。 2. 什么是 GMP？ 3. 為什么要實(shí)行 GMP？ 4. 如何做 GMP？即 GMP要做什么？ 1/20/2023 2 ? 目的： GMP應(yīng)用進(jìn)行系統(tǒng)回顧 。 1988年衛(wèi)生部頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，以后又進(jìn)行修訂，頒布了 1998年修訂版。 ②國家權(quán)力機(jī)構(gòu)頒布的 GMP。 GMP的基本原則 1/20/2023 16 通過 FDA認(rèn)證的意義 打開了進(jìn)入美國市場及通往世界的大門 1/20/2023 17 FDA對(duì)醫(yī)藥原料藥的控制 1. 按照美國聯(lián)邦法規(guī) (Code of Federal Regulations)的要求 ,任何進(jìn)入美國市場的藥品都需要接受 FDA有關(guān)法規(guī)的管制。 （ 6）供出口美國的成品批量較大為好。 （ 14）對(duì)工藝過程控制的要求是這些過程管制的分析，操作應(yīng)由稱職的人員采用完整的分析儀器來進(jìn)行。離開高素質(zhì)的 GMP人 ，再好的硬件和軟件都不能很好地發(fā)揮作用。 1/20/2023 26 明確職責(zé) 按照組織機(jī)構(gòu)和企業(yè)的實(shí)際情況來確定各級(jí)部門和人員的職責(zé)。 健康檔案包括：人員健康檔案表、人員體檢表等。 1/20/2023 31 需持證上崗的人員 類別及證件名稱 化驗(yàn)員 化驗(yàn)證 壓力容器操作員 壓力容器上崗證 電工 電工證 鍋爐工 鍋爐工上崗證 1/20/2023 32 第二章 廠房與設(shè)施 1. 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 1998年修訂）中第三章廠房與設(shè)施共 23條。