【正文】 裝，使用已經消毒無菌的工具和設備。 1/20/2023 66 ? 九、關鍵設備如液體無菌過濾器、空氣過濾系統(tǒng)、滅菌設備、蒸鎦器等，應經驗證合格方可使用。 1/20/2023 67 純化水系統(tǒng)的基礎要求： 一、 貯罐和輸送系統(tǒng)應選用 316L不銹鋼，內壁電拋光處理，能經受 121℃ 消毒。 三、 純化水輸送管道再設計和安裝時，應避免出現死角、盲管，不應出現使水滯留和不易清潔的部位。帶 *8條。 ② 驗收檢查包裝的外觀：完好、無破損、無蟲蛀鼠咬、無受潮發(fā)霉變質等。 1/20/2023 75 儲存 1儲存的基本要求： ① 物料應按其屬性分類，分庫或分區(qū)存放。 ⑧ 毒、麻、精、放特殊藥品需按國家有關規(guī)定雙人雙鎖管理 . 1/20/2023 76 需分開存放的物料 ① 固體物料與液體物料應分庫存放。待驗、不合格、退貨物品嚴禁發(fā)放。 標簽、使用說明書、印有與標簽內容相同的藥品包裝物應計數發(fā)放。 （供應商審計將在“質量管理”章節(jié)講述） 1/20/2023 80 ? 舉例： 狀態(tài)標志 1. 各種在庫物料應有明顯狀態(tài)標志及貨位卡。 （ 6）更換包裝標志：白色，其中印有 “換包裝 ”的字樣。 ? 2．“五防” ? （ 1）倉庫門口應設防蟲燈； ? （ 2）窗戶、排風扇應裝鐵紗網，預防小動物爬（飛）入庫。到期限前一個月的物料應申請復驗；復驗符合規(guī)定的才可繼續(xù)使用；不符合規(guī)定，則應報廢后銷毀。 ③ 與藥品相接觸的設備必須詳細寫。 ④ 廠區(qū)物品定置、定量管理并做好標記。 ② 地面平整清潔，無積水雜物。 ⑧ 應有相應的潔具間。不得使用木質材料。 1/20/2023 92 ⑤ 定期按相應的潔凈級別要求監(jiān)控潔凈區(qū)環(huán)境。 生產區(qū)內部的存放與生產無關的物料和雜物。 機械、設備、管道按規(guī)程清潔。 進入潔凈區(qū)的物料包括：原輔料、內包裝材料。 生產人員不得裸手直接接觸藥品， 100級潔凈區(qū)內操作人員不得裸手操作，并定時消毒。 設備表面與物料接觸不得發(fā)生反應，不得釋放物質或吸附物料。 ② 保持個人清潔衛(wèi)生，勤剪指甲、勤理發(fā)剃須、勤換衣、勤洗澡。 ② 進行時需由專人進行凈化指導，進行后受人監(jiān)督。 ② 消毒劑應交替使用，防止耐受菌株的產生。 ② 耐腐蝕，對洗滌和消毒處理有耐久性。 不得使用不同設備同時清洗。 ② 消毒劑氣體熏蒸消毒： ② 通過空調凈化系統(tǒng)驗證確定消毒條件及消毒周期。 ⑤ 每次空氣消毒應進行記錄 1/20/2023 106 衛(wèi)生狀態(tài)標記 1生產人員使用的衛(wèi)生狀態(tài)標記 ① 待清潔 紅色 ② 清潔中 黃色 ③ 已清潔 綠色 2 監(jiān)控人員使用的衛(wèi)生狀態(tài)標記 ① 清場合格證 綠色 3衛(wèi)生狀態(tài)標記內容 ① 待清潔、清潔中、已清潔：可沒有填寫內容，也可根據企業(yè)情況自行確定。 ? 藥品 GMP認證檢查評定標準（試行）中文件共 3條。 ? 8．文件系統(tǒng)系指貫穿藥品生產經營管理全過程，連貫有序的系統(tǒng)文件。 ? 7．發(fā)展性：制訂編碼系統(tǒng)規(guī)定時，要考慮企業(yè)將來的發(fā)展及管理手段的改進。 ? （ 2）審核人負責對文件的內容、編碼、格式、制定程序等進行審核，必要時應組織有關部門負責人會審。 （ 2）新文件執(zhí)行前應先進行培訓、學習。 5. 追蹤性：可反映文件變更的各個過程。 ? 2．一般情況下，生產工藝規(guī)程每五年修訂一次，操作法或標準操作規(guī)程每二年修訂一次。 ② 間歇生產的原料藥，可由一定數量的產品經最后混合所得的在規(guī)定限度內的均質產品為一批。 ② 批記錄應根據產品工藝規(guī)程等內容涉及并編號，應能體現出產品劑型的特點。 領料單 潔凈區(qū)環(huán)境記錄 異常和處置記錄 1/20/2023 125 ④ 批生產記錄的填寫與審核內容 ? １．崗位操作記錄由崗位操作人員填寫，崗位負責人，崗位工藝員審核并簽字。 生產操作 ６．包裝工序調換品種時，多余的標簽及包裝材料應全部按規(guī)定處理。 ５．凡直接接觸藥品的設備、管道、工具、容器應每天或每批清洗或清理。 ② 包括： 加蓋批號的最小包裝、標簽、說明書貼處 ） 批指令 批生產記錄能提供該批產品的生產歷史，以及與質量有關的情況。 1/20/2023 120 本章實施要點 ? 生產標準文件 ? 生產技術管理（示例） ? 生產過程管理 （示例） ? 生產指令的管理 ? 批號的管理（示例） ? 車間物料的管理 ? 中間（轉）站的管理 ? 物料平衡的管理 ? 清場管理（示例） ? 生產偏差處理的管理（示例） ? 物料平衡的管理 ? 生產偏差處理的管理 ? 零頭的管理 ? 模具的管理 ? 工藝用水的管理 1/20/2023 121 定義： 批：在規(guī)定限度內具有同一性質和質量，并在同一生產周期中生產出來的一定數量的藥品為一批。 ? 4．完成《文件修訂記錄表》。文件標題應能清楚地說明文件的性質。 （ 3）按需要份數印制。 ? （ 2） 會稿：根據會稿人員意見進行修改。 ? 5．穩(wěn)定性：文件編碼系統(tǒng)一但確定，不可輕易變動。 ? 6．標準操作規(guī)程是一種經批準用以指示操作的通用性文件或管理辦法。實施過程做好記錄，記錄歸入相關批生產記錄。 ④ 按規(guī)定的消毒周期進行空氣消毒。 乳酸 1～ ml與等量石炭酸合用，每 m3熏蒸后，密閉 12 h以上。 ② 全部的工作服應制訂更換期限。 不得使用同一臺設備。鞋清洗間隔可適當延長一些時間。 ⑥ %過氧乙酸溶液：用于皮膚消毒。 ③ 嚴格按人員凈化程序進行凈化。 管道進行涂色，并標明內容物和流向。 產塵且暴露工序的設備應加以封閉或者改，并有捕吸塵設施。 不按規(guī)定進行凈化的人員、物品禁止進入潔凈區(qū)。 運入潔凈區(qū)的物料應控制在最低限度，一般為生產批量的 3倍量。 設備及管道的保溫層要求全部包扎平整、光潔，不得有顆粒物質脫落，不滲漏。 生產完畢，必須清場合格，方可進行下批生產。 整齊的碼放在指定地點，必須放在地架上。 ④ 清潔區(qū)的潔具 ⑥ 通道等不得堆放物品、工具。 ⑦ 廠區(qū)內施工要與生產區(qū)有有效隔離，并有明顯標志。 ② 道路平整，不起塵，人流、物流要分開。 1/20/2023 86 清潔規(guī)程： ① 對廠房、設備、容器、工衣等均需制定清潔規(guī)程。 ? （ 3）對貴細中藥材、貴重原料、易變質、不穩(wěn)定、接近效期、有變質跡象的物料加強巡檢，如：每周巡查一次并記錄，發(fā)現問題及時處理。 3. 陰涼庫主要依靠調節(jié)制冷設施或空調設施的開、停來調節(jié)溫濕度。 （ 4）待銷毀物料標志：藍色（或黃綠色以外其他顏色），其中印有“銷毀”字樣。 退庫成品經確認為本企業(yè)產品，與退貨單內容相符，入庫放在退貨區(qū)。無與生產潔凈級別相同的備料間，應整包裝發(fā)放不得拆包。 ⑦ 鮮活藥材應在低溫冷庫存放等。 ⑥ 庫房的帳、卡、物應相符。 不合格：將物料移至規(guī)定的不合格區(qū)掛紅色不合格標記。使每批進廠的物料都有一個唯一的編號伴隨其整個生產過程。 1/20/2023 70 第四章 物料 1. 《藥品生產質量管理規(guī)范》（ 1998年修訂）中第五章物料共 10條。 1/20/2023 68 純化水的制備、儲存和分配： 一、 純化水的制備，應使其水質電阻率并符合《中華人民共和國藥典》有關標準。 ? 十四、建立設備事故管理制度、 ? 十五、建立設備調撥、報廢管理制度。 ? 八、制訂計量管理制度。維修、保養(yǎng)是根據檢查的極時消除設備的故障、隱患，做到無滴漏跑冒，適時添加或更換轉動部件的潤滑劑，確保設備經常處于完好狀態(tài)，延長設備使用壽命。固定資產設備必須建立臺賬、卡片。 1潔凈室的回風口宜均勻布置在潔凈室下部，有粉塵和有害物質的潔凈室，不應采用頂部回風和走廊回風。 2． 生產性激素類避孕藥的空氣凈化系統(tǒng)排放的氣體。 1/20/2023 55 空氣過濾器的選用、布置方式符合下列要求： 一、初效空氣過濾器不應選用浸油式過濾器； 二、中效空氣過濾器且集中設置在凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)正壓段； 三、高效或亞高效空氣過濾器宜設置在凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)的末端。 七、 潔凈室內應避免使用木制品。 四、 潔凈室內的色彩宜淺雅柔和。 ? 緩沖室不可存放物料。 六、 不便移動的設備要有在線清洗的設施，需要滅菌的設備還應有在線滅菌的設施。 如風幕、電子貓。 二、設備及容器具清洗、存放室：應設置與生產區(qū)潔凈級別相同的設備及容器具清洗、存放室。凈化用室的設置要求與生產區(qū)的空氣潔凈度等級相適應； 三、生產操作區(qū)內應只設置必要的工藝設備和設計。 10,000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。 （ 7）潔凈室（區(qū)）內應使用無脫落物、易清洗、易消毒的衛(wèi)生工具，衛(wèi)生工具要存放于對產品不造成污染的指定地點，并應限定使用區(qū)域。 1/20/2023 35 各區(qū)域環(huán)境參數 ： 潔凈廠房應以微粒和微生物為主要控制對象，同時還應對其環(huán)境的溫度、濕度、新鮮空氣量、靜壓差、照度、噪音等參數作出規(guī)定。 1/20/2023 30 培訓實施 培訓形式及內容 新員工培訓 崗位培訓 實操培訓 繼續(xù)培訓 考核和培訓檔案 考核的形式可以是：筆試 、 口試 、 現場操作 。 部分技術人員需持證上崗。 2 、應注意質量管理部門的特殊地位。 3) GMP是專用性、強制性標準，絕大多數國家或地區(qū)的 GMP具有法律效力。 （ 11）生產設備包括生產車間及質檢等部門的房屋建筑結構、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設施，設備的布局等只擇重點進行檢查。 （ 3）重點檢查生產關鍵中間體的第一次反應的步驟，對于非合成藥物，則重點放在藥物的分離與提取的第一步上。 1/20/2023 12 七、 GMP三大目標要素 實施 GMP的目標要素在于： 1. 將人為的差錯控制在最低的限度 2. 防止對藥品的污染 3. 保證高質量產品的質量管理體系。凡未能取得認證的，將一律不準進行藥品生產。 GMP是藥品生產的一種全面質量管理制度 . 1/20/2023 7 二 .GMP的中心指導思想 任何藥品質量形成是設計和生產出來的，而不是檢驗出來的。 2. 什么是 GMP？ 3. 為什么要實行 GMP？ 4. 如何做 GMP？即 GMP要做什么？ 1/20/2023 2 ? 目的： GMP應用進行系統(tǒng)回顧 。 1988年衛(wèi)生部頒布《藥品生產質量管理規(guī)范》，以后又進行修訂，頒布了 1998年修訂版。 ②國家權力機構頒布的 GMP。 GMP的基本原則 1/20/2023 16 通過 FDA認證的意義 打開了進入美國市場及通往世界的大門 1/20/2023 17 FDA對醫(yī)藥原料藥的控制 1. 按照美國聯邦法規(guī) (Code of Federal Regulations)的要求 ,任何進入美國市場的藥品都需要接受 FDA有關法規(guī)的管制。 （ 6）供出口美國的成品批量較大為好。 （ 14）對工藝過程控制的要求是這些過程管制的分析，操作應由稱職的人員采用完整的分析儀器來進行。離開高素質的 GMP人 ，再好的硬件和軟件都不能很好地發(fā)揮作用。 1/20/2023 26 明確職責 按照組織機構和企業(yè)的實際情況來確定各級部門和人員的職責。 健康檔案包括：人員健康檔案表、人員體檢表等。 1/20/2023 31 需持證上崗的人員 類別及證件名稱 化驗員 化驗證 壓力容器操作員 壓力容器上崗證 電工 電工證 鍋爐工 鍋爐工上崗證 1/20/2023 32 第二章 廠房與設施 1. 《藥品生產質量管理規(guī)范》（ 1998年修訂）中第三章廠房與設施共 23條。