【正文】 1．命題及編碼 ? （ 1）任何人均可以提出制定（或修訂）文件的建議，并給予文件題目。 ? （ 2）批準(zhǔn)人對文件的內(nèi)容、編碼、格式、編訂程序等進(jìn)行復(fù)審時(shí)，應(yīng)對該文件與其他相關(guān)文件的統(tǒng)一性、各部門之間的協(xié)調(diào)、 先進(jìn)性、合理性及可 ? 操作性等進(jìn)行把關(guān)。 ? 7．歸檔 （ 1） 按檔案管理規(guī)定歸檔。 ? 不牽連性：盡量避免文件互相牽連。 ? 4．任何文件修訂或變更，必須詳細(xì)記錄，以便追蹤檢查。 123 ? 批號(hào)：批號(hào)定義：用于識(shí)別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。 封面 批監(jiān)控記錄 成品發(fā)放前，廠質(zhì)量管理部門審核批生產(chǎn)記錄并簽字。 清場內(nèi)容及要求 １．地面無積灰，無結(jié)垢，門窗，室內(nèi)照明燈、風(fēng)管、墻面、開關(guān)箱外殼無積塵、室內(nèi)不得存放與下次生產(chǎn)無關(guān)的物品（包括物料、文件和記錄）。 ２．各工序領(lǐng)取原輔料、中間產(chǎn)品、包裝材料，記錄登并辦理交接手續(xù)。 134 ? ３．包裝與貼簽管理 ? ４．中間站的管理 ? ５．備料管理 ? ６．待包裝中間產(chǎn)品的管理 ? ７．待驗(yàn)產(chǎn)品、不合格產(chǎn)品的管理 ? ８．模具、器具、篩網(wǎng)、濾器的管理 135 ? ３．包裝與貼簽管理 ? ４．中間站的管理 ? ５．備料管理 ? ６．待包裝中間產(chǎn)品的管理 ? ７．待驗(yàn)產(chǎn)品、不合格產(chǎn)品的管理 ? ８．模具、器具、篩網(wǎng)、濾器的管理 136。 ６．包裝工序調(diào)換品種時(shí)，多余的標(biāo)簽及包裝材料應(yīng)全部按規(guī)定處理。 生產(chǎn)操作 潔凈區(qū)環(huán)境記錄 異常和處置記錄 126 ④ 批生產(chǎn)記錄的填寫與審核內(nèi)容 ? １．崗位操作記錄由崗位操作人員填寫，崗位負(fù)責(zé)人，崗位工藝員審核并簽字。 領(lǐng)料單 ② 批記錄應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程等內(nèi)容涉及并編號(hào)，應(yīng)能體現(xiàn)出產(chǎn)品劑型的特點(diǎn)。 ② 間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 ? 2．一般情況下，生產(chǎn)工藝規(guī)程每五年修訂一次，操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程每二年修訂一次。 5. 追蹤性：可反映文件變更的各個(gè)過程。 （ 2）新文件執(zhí)行前應(yīng)先進(jìn)行培訓(xùn)、學(xué)習(xí)。 ? （ 2）審核人負(fù)責(zé)對文件的內(nèi)容、編碼、格式、制定程序等進(jìn)行審核，必要時(shí)應(yīng)組織有關(guān)部門負(fù)責(zé)人會(huì)審。 ? 7．發(fā)展性：制訂編碼系統(tǒng)規(guī)定時(shí)，要考慮企業(yè)將來的發(fā)展及管理手段的改進(jìn)。 ? 8．文件系統(tǒng)系指貫穿藥品生產(chǎn)經(jīng)營管理全過程，連貫有序的系統(tǒng)文件。 ? 藥品 GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）中文件共 3條。 ⑤ 每次空氣消毒應(yīng)進(jìn)行記錄 107 衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)記 1生產(chǎn)人員使用的衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)記 ① 待清潔 紅色 ② 清潔中 黃色 ③ 已清潔 綠色 2 監(jiān)控人員使用的衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)記 ① 清場合格證 綠色 3衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)記內(nèi)容 ① 待清潔、清潔中、已清潔：可沒有填寫內(nèi)容，也可根據(jù)企業(yè)情況自行確定。 ② 通過空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證確定消毒條件及消毒周期。 ② 消毒劑氣體熏蒸消毒： 不得使用不同設(shè)備同時(shí)清洗。 ② 耐腐蝕，對洗滌和消毒處理有耐久性。 ② 消毒劑應(yīng)交替使用，防止耐受菌株的產(chǎn)生。 ② 進(jìn)行時(shí)需由專人進(jìn)行凈化指導(dǎo)，進(jìn)行后受人監(jiān)督。 ② 保持個(gè)人清潔衛(wèi)生，勤剪指甲、勤理發(fā)剃須、勤換衣、勤洗澡。 設(shè)備表面與物料接觸不得發(fā)生反應(yīng)，不得釋放物質(zhì)或吸附物料。 生產(chǎn)人員不得裸手直接接觸藥品， 100級潔凈區(qū)內(nèi)操作人員不得裸手操作，并定時(shí)消毒。 進(jìn)入潔凈區(qū)的物料包括：原輔料、內(nèi)包裝材料。 機(jī)械、設(shè)備、管道按規(guī)程清潔。 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)部的存放與生產(chǎn)無關(guān)的物料和雜物。 93 ⑤ 定期按相應(yīng)的潔凈級別要求監(jiān)控潔凈區(qū)環(huán)境。不得使用木質(zhì)材料。 ⑧ 應(yīng)有相應(yīng)的潔具間。 ② 地面平整清潔，無積水雜物。 ④ 廠區(qū)物品定置、定量管理并做好標(biāo)記。 ③ 與藥品相接觸的設(shè)備必須詳細(xì)寫。到期限前一個(gè)月的物料應(yīng)申請復(fù)驗(yàn)；復(fù)驗(yàn)符合規(guī)定的才可繼續(xù)使用；不符合規(guī)定，則應(yīng)報(bào)廢后銷毀。 ? 2．“五防” ? （ 1）倉庫門口應(yīng)設(shè)防蟲燈； ? （ 2）窗戶、排風(fēng)扇應(yīng)裝鐵紗網(wǎng)，預(yù)防小動(dòng)物爬（飛）入庫。 （ 6）更換包裝標(biāo)志：白色，其中印有 “ 換包裝 ” 的字樣。 （供應(yīng)商審計(jì)將在“質(zhì)量管理”章節(jié)講述） 81 ? 舉例： 狀態(tài)標(biāo)志 1. 各種在庫物料應(yīng)有明顯狀態(tài)標(biāo)志及貨位卡。 標(biāo)簽、使用說明書、印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的藥品包裝物應(yīng)計(jì)數(shù)發(fā)放。待驗(yàn)、不合格、退貨物品嚴(yán)禁發(fā)放。 ⑧ 毒、麻、精、放特殊藥品需按國家有關(guān)規(guī)定雙人雙鎖管理 . 77 需分開存放的物料 ① 固體物料與液體物料應(yīng)分庫存放。 76 儲(chǔ)存 1儲(chǔ)存的基本要求： ① 物料應(yīng)按其屬性分類，分庫或分區(qū)存放。 ② 驗(yàn)收檢查包裝的外觀：完好、無破損、無蟲蛀鼠咬、無受潮發(fā)霉變質(zhì)等。帶 *8條。 三、 純化水輸送管道再設(shè)計(jì)和安裝時(shí)，應(yīng)避免出現(xiàn)死角、盲管，不應(yīng)出現(xiàn)使水滯留和不易清潔的部位。 68 純化水系統(tǒng)的基礎(chǔ)要求： 一、 貯罐和輸送系統(tǒng)應(yīng)選用 316L不銹鋼，內(nèi)壁電拋光處理，能經(jīng)受 121℃ 消毒。 67 ? 九、關(guān)鍵設(shè)備如液體無菌過濾器、空氣過濾系統(tǒng)、滅菌設(shè)備、蒸鎦器等，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證合格方可使用。 66 ? 六、進(jìn)入 100級、 10000級潔凈區(qū)內(nèi)維護(hù)設(shè)備的有關(guān)人員應(yīng)穿著該潔凈區(qū)規(guī)定的服裝，使用已經(jīng)消毒無菌的工具和設(shè)備。檔案內(nèi)容包括： ? 1. 設(shè)備名稱、型號(hào)、規(guī)格、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家； 2. 設(shè)備圖紙、說明書、易損件備品清單等技術(shù)資料、裝箱單、拆箱單。 1 在中效和高效空氣過濾器前后，應(yīng)設(shè)置測壓孔。 60 送風(fēng)、回風(fēng)和排風(fēng)的啟閉應(yīng)聯(lián)鎖。 一、 青霉素等強(qiáng)致敏性藥品 二、 β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品 三、 避孕藥品 四、 激素類藥品 五、 抗腫瘤類藥品 六、 強(qiáng)毒微生物及芽胞菌制品 七、 放射性藥品 八、 有菌（毒）操作區(qū) 58 下列情況的空氣凈化系統(tǒng)，如經(jīng)處理仍不能避免交叉污染時(shí)，則不應(yīng)利用回風(fēng)。 二、 在潔凈區(qū)內(nèi)為便于在發(fā)生事故時(shí)迅速疏散。 53 對施工的要求 ： 一、 內(nèi)墻面、地面、天花板交接處宜做成圓角。 ? 緩沖室或傳遞窗應(yīng)有防止同時(shí)打開的措施。 48 倉儲(chǔ)區(qū)所需設(shè)施： 一、 應(yīng)有照明、通風(fēng)等設(shè)施。 生產(chǎn)區(qū)應(yīng)設(shè)置應(yīng)急照明設(shè)施。并應(yīng)設(shè)純化水供應(yīng)設(shè)施。電梯不宜設(shè)在潔凈區(qū)內(nèi)。 （ 3）其它無菌藥品： 10,000級：供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝。 （ 9）潔凈室（區(qū)）的凈化空氣如可循環(huán)使用，應(yīng)采取有效措施避免污染和交叉污染。 37 潔凈室（區(qū)）空氣潔凈級別表 潔凈度 級 別 塵粒最大允許數(shù) /立方米 微生物最大允許數(shù) ≥ ≥5μm 浮游菌 /立方米 沉降菌 /皿 100級 3,500 0 5 1 10,000級 350,000 2,000 100 3 100,000級 3,500,000 20,000 500 10 300,000級 10,500,000 60,000 1,000 15 38 潔凈室（區(qū)）的管理需符合下列要求： （ 1）潔凈室（區(qū)）內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格控制。 年度培訓(xùn)檔案包括：培訓(xùn)計(jì)劃 、 培訓(xùn)簽到表 、 培訓(xùn)記錄表 、 培訓(xùn)教材 、 培訓(xùn)成績匯總表等 。 人事檔案包括：履歷表、各種證書復(fù)印件、各項(xiàng)人事考核記錄、合同等。 3 、 企業(yè)組織機(jī)構(gòu) 、 生產(chǎn)機(jī)構(gòu) 、 質(zhì)量管理機(jī)構(gòu) 遞交的申報(bào)資料中需要。 22 硬件、軟件和人三大要素之間的關(guān)系 在 GMP硬件、軟件和人這三大要素中，人是主導(dǎo)因素，軟件是人制定、執(zhí)行的，硬件是靠人去設(shè)計(jì)、使用的。 （ 13）沒有比化驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的管理更為重要的了。 （ 5）對生產(chǎn)設(shè)備清洗規(guī)程均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。 (17)對一個(gè)新的生產(chǎn)過程、生產(chǎn)工藝及設(shè)備和物料進(jìn)行驗(yàn)證，通過系統(tǒng)的驗(yàn)證以證明是否可以達(dá)到預(yù)期的結(jié)果。如 WHO的 GMP，北歐七國自由貿(mào)易聯(lián)盟制定的 PICGMP（ PIC為 Pharmaceutical lnspection Convention即藥品生產(chǎn)檢查互相承認(rèn)公約 ),東南亞國家聯(lián)盟的 GMP等。 9 三、中國的 GMP 1982年中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂 《 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(試行本 )》 1985年經(jīng)修改 ,由原國家醫(yī)藥管理局作為 《 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范 》 頒發(fā)；由中國醫(yī)藥工業(yè)公司等編制了《 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施指南 》 （ 1985年版 )，于當(dāng)年12月頒發(fā)。 1 GMP規(guī)范知識(shí)培訓(xùn)教材 （原料藥綜合知識(shí)主管專業(yè)版） 2 介紹 1. 了解 GMP，領(lǐng)會(huì) GMP，使日常工作符合 cGMP。因此必須強(qiáng)調(diào)預(yù)防為主，在生產(chǎn)過程中建立質(zhì)量保證體系，實(shí)行全面質(zhì)量保證，確保藥品質(zhì)量。 四 .GMP認(rèn)證的期限 11 ① 具有國際性質(zhì)的 GMP。 14 八、 GMP的基本原則 (1)藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有足夠的資歷合格的與生產(chǎn)的藥品相適應(yīng)的技術(shù)人員承擔(dān)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理，并清楚地了解自己的職責(zé)； (2)操作者應(yīng)進(jìn)行培訓(xùn)，以便正確地按照規(guī)程操作； (3)應(yīng)保證產(chǎn)品采用批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)和控制； (4)應(yīng)按每批生產(chǎn)任務(wù)下達(dá)書面的生產(chǎn)指令，不能以生產(chǎn)計(jì)劃安排來替代批生產(chǎn)指令； (5)所有生產(chǎn)加工應(yīng)按批準(zhǔn)的工藝規(guī)程進(jìn)行，不能根據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)的檢查 ,并證明能夠按照質(zhì)量要求和其規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)藥品； (6)確保生產(chǎn)廠房、環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、衛(wèi)生符合要求； 15 (7)符合規(guī)定要求的物料、包裝容器和標(biāo)簽； (8)合適的貯存和運(yùn)輸設(shè)備； (9)全生產(chǎn)過程嚴(yán)密的有效的控制和管理； (10)應(yīng)對生產(chǎn)加工的關(guān)鍵步驟和加工產(chǎn)生的重要變化進(jìn)行驗(yàn)證； (11)合格的質(zhì)量檢驗(yàn)人員、設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室； (12)生產(chǎn)中使用手工或記錄儀進(jìn)行生產(chǎn)記錄，以證明已完成的所有生產(chǎn)步驟是安確定的規(guī)程和指令要求進(jìn)行的，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期的數(shù)量和質(zhì)量，任何出現(xiàn)的偏差都應(yīng)記錄和調(diào)查； GMP的基本原則 16 (14)對產(chǎn)品的貯存和銷售中影響質(zhì)量的危險(xiǎn)應(yīng)降至最低限度； (15)建立由銷售和供應(yīng)渠道收回任何一批產(chǎn)品的有效系統(tǒng)； (16)了解市售產(chǎn)品的用戶意見，調(diào)查質(zhì)量問題的原因，提出處理措施和防止再發(fā)生的預(yù)防措施。 （ 4）強(qiáng)調(diào)進(jìn)行工藝驗(yàn)證的檢查。 （ 12）凡屬于生產(chǎn)所用的需要定期加以校正的衡器、儀器等均應(yīng)制訂校正的規(guī)程及周期并應(yīng)有完整的校正記錄。 ISO9000的實(shí)施是建立在企業(yè)自愿基礎(chǔ)上。質(zhì)量管理部門必須是獨(dú)立地受企業(yè)負(fù)責(zé)人（即總經(jīng)理或廠長）直接領(lǐng)導(dǎo)的機(jī)構(gòu)。 29 人員檔案 人員檔案包括：人事檔案、健康檔案、培訓(xùn)檔案。 培訓(xùn)檔案包括年度培訓(xùn)檔案和個(gè)人培訓(xùn)檔案 。 環(huán)境空氣中不應(yīng)有不愉快氣味以及有礙藥品質(zhì)量和人體健康的氣體。 （ 8）潔凈室（區(qū)）在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動(dòng)態(tài)條件下地潔凈狀況。 100,000級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次清洗的最低要求。用于生產(chǎn)、貯存的區(qū)域不得用作非本區(qū)域內(nèi)工作人員的通道； 四、輸送人員和物料的電梯宜分開。地漏應(yīng)加密封。 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的物品不應(yīng)直接放在地上，應(yīng)設(shè)有地架。 七 .與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體應(yīng)有凈化處理設(shè)施，符合生產(chǎn)要求。 ? 原輔料與內(nèi)包裝材料宜分開從各自的物流入口進(jìn)入潔凈區(qū)。 五、 潔凈室內(nèi)禁用壁紙、壁布；禁止掛窗簾；禁止鋪地毯。 54 安