【正文】 .物料管理系統(tǒng)自檢物料 GMP管理流程物料驗(yàn)收驗(yàn)收外包裝清潔取樣、隔離物料檢驗(yàn)放行或拒收 定期復(fù)檢二 .物料管理系統(tǒng)自檢物料 GMP管理流程n 倉貯物料進(jìn)行分區(qū)管理 。n 供應(yīng)商審計(jì) 資質(zhì)的符合性 質(zhì)量評(píng)估的符合性 物料質(zhì)量的符合性二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 資質(zhì)的符合性n 藥用物料 原料藥n 藥品生產(chǎn)許可證 /藥品經(jīng)營許可證n 產(chǎn)品注冊(cè)證 /經(jīng)營范圍n GMP證書 /GSP證書n 原料藥生產(chǎn)批件 中國藥典輔料n 生產(chǎn)許可證n 生產(chǎn)批件二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 資質(zhì)的符合性n 藥包材 已有國家標(biāo)準(zhǔn)的：《藥包材注冊(cè)證》 未有國家標(biāo)準(zhǔn)的：國家食品包裝標(biāo)準(zhǔn)二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 資質(zhì)的符合性n 進(jìn)口藥品 進(jìn)口原料藥：《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》、《進(jìn)口藥品檢驗(yàn)報(bào)告書》或《進(jìn)口藥品通關(guān)單》和首次進(jìn)口的《進(jìn)口藥品檢驗(yàn)報(bào)告單》 進(jìn)口藥材：《進(jìn)口藥材批件》n 《注冊(cè)證》、《批件》的有效期、生產(chǎn)國，進(jìn)口包裝的標(biāo)簽上應(yīng)注明藥品藥品的名稱、注冊(cè)批號(hào)，并有中文標(biāo)識(shí)。二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商的變更管理1. 供應(yīng)商因多種原因已失去所供應(yīng)物料的生產(chǎn)經(jīng)營資格；2. 供應(yīng)商停止所供應(yīng)物料和生產(chǎn)或停止供貨；3. 經(jīng)留樣考察，所提供的物料不能滿足我公司產(chǎn)品的穩(wěn)定性要求或其它要求；4. 所生產(chǎn)的物料連續(xù)出現(xiàn)質(zhì)量問題并經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)評(píng)審不合格的供應(yīng)商；5. 供應(yīng)商的變更程度：供應(yīng)商的變更程度執(zhí)行《變更處理程序》，由要求變更的部門提出。即以調(diào)換品種每日最大劑量中所含殘余物的量不得超過其中毒劑量的百分?jǐn)?shù)作為限量。在缺乏最低有效量等藥理數(shù)據(jù)時(shí)可用此法確定殘余物限量。以 “不得檢出 ”的作為殘余物限量 即以分析方法的檢測(cè)限作為殘余物限量。以 “肉眼不可見 ”作為殘余物限量 肉眼檢測(cè)的 “檢出限 ”為 ~。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（分析方法的選擇）n 肉眼檢測(cè)，主要用于嚴(yán)懲污染清潔后的檢測(cè)。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇）n 設(shè)備清潔驗(yàn)證中常用的取樣方法有以下幾種：擦拭法對(duì)最終沖洗液取樣空白品生產(chǎn)直接進(jìn)行下一品種的生產(chǎn)，在下一品種中檢查殘余物外觀檢查有機(jī)溶媒提取廠房設(shè)施表面及環(huán)境空氣的取樣三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇）n 廠房設(shè)施表面及環(huán)境空氣的取樣 表面取樣可用如前所述的擦拭與沖洗法。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢工藝驗(yàn)證（主要工藝參數(shù)確認(rèn)） 工藝驗(yàn)證劑型 參數(shù) 方法注 射 劑過濾 過濾器起泡點(diǎn)壓力 起泡點(diǎn)試驗(yàn)藥液澄明度 澄明度檢查灌封封口外觀質(zhì)量 目測(cè)裝量 按藥典方法檢查滅菌 滅菌前藥液帶菌量 微生物限度檢查方法滅菌溫度、時(shí)間 記錄儀滅菌效果 無菌檢查法成品質(zhì)量檢查 含量、 pH值、澄明度 按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查片劑粉碎過篩 原輔料細(xì)度 篩析制粒 混合時(shí)間 記錄混合均勻度 含量測(cè)定粘合劑用量、混合時(shí)間 記錄干燥溫度、時(shí)間 記錄顆粒均勻度 含量測(cè)定顆粒水分含量 水分測(cè)定法顆粒分布及流動(dòng)性 篩析、松密度、堆密度、休止角壓片 外觀 目測(cè)片重、硬度 檢測(cè)含量、均勻度、溶出度 按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢工藝驗(yàn)證（主要工藝參數(shù)確認(rèn)） 工藝驗(yàn)證（續(xù)表）劑型 參數(shù) 方法乳膏 乳化 主藥研磨粒徑 顯微鏡檢測(cè)加熱溶解溫度、時(shí)間 記錄兩相混合（均質(zhì)溫度、攪拌溫度、時(shí)間）記錄冷卻溫度時(shí)間 記錄乳膏外觀（色澤、涂展性等）目測(cè)乳膏質(zhì)量（含量均勻度、微生物檢測(cè)）按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)灌裝 裝量差異 按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)成品檢查（外觀、含量、裝量、穩(wěn)定性等）按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)驗(yàn)證周期 ；；?？瞻灼飞a(chǎn) 直接明了 ① 如果殘余物在設(shè)備表面或空白品中分布不均勻，可能得出錯(cuò)誤的結(jié)論；② 人力物力財(cái)力的消耗；③ 殘余物被稀釋，可能難以檢測(cè)。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇）n 殘余物在設(shè)備表面的頒有兩種極端的情況：殘余物均勻地分布于設(shè)備表面，在任何部位取樣都能對(duì)整個(gè)設(shè)備表面的污染情況做出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)；殘余物在設(shè)備表面的分布不均勻，必須認(rèn)真選擇取樣點(diǎn)，以對(duì)設(shè)備表面的污染情況做出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（分析方法的選擇）分析方法 藥物殘余物 賦形劑 清潔劑殘余物 生物制劑高效液相色譜儀 ⅹ ⅹ ⅹ薄層層析法 ⅹ ⅹ分光光度法 ⅹ ⅹ ⅹ總有機(jī)碳分析法 ⅹ ⅹ ⅹ ⅹ聯(lián)酶免疫吸附測(cè)定法 ⅹ電泳 ⅹPH ⅹ電導(dǎo)率 ⅹ重量分析 ⅹ ⅹ三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（分析方法的選擇）分析方法 優(yōu)點(diǎn) 缺點(diǎn)高效液相色譜儀 高度特異性；中等至高度靈敏度；可定量分析時(shí)間長；成本高薄層層析法 高度特異性；中等至高度靈敏度；成本低肉眼終點(diǎn)，非定量化；樣品準(zhǔn)備時(shí)間長分光光度法 中等至高度特異性；高靈敏度；可用作篩選方法不能定量化總有機(jī)碳分析法 范圍廣、低量檢測(cè)；有聯(lián)機(jī)能力，快速樣品周期 樣品準(zhǔn)備時(shí)間最短非特異性；只適用于水溶性樣品聯(lián)酶免疫吸附測(cè)定法 對(duì)生物制品有特異性；非常靈敏 樣品周期長；非常昂貴，勞動(dòng)強(qiáng)度大 有變性蛋白問題電泳 對(duì)生物制品有特異性；中等靈敏度 非常昂貴，勞動(dòng)強(qiáng)度大； 有變性蛋白問題 換樣品所需時(shí)間長PH 快速，成本低；有聯(lián)機(jī)能力 非特異性；限于水溶性樣品只對(duì)清潔劑有用，靈敏度有限電導(dǎo)率 快速，成本低；有聯(lián)機(jī)能力 非特異性；有限靈敏度肉眼檢測(cè) 直接得出結(jié)果；通常用于一般篩選 不能定量化；主觀性三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（分析方法的選擇）n 在這些分析方法中，最常用的是 HPLC、 TLC、 UV等。根據(jù)實(shí)際清潔能力確定殘余物限量經(jīng)最大努力徹底清潔后，對(duì)設(shè)備表面殘余物進(jìn)行檢測(cè)，以此時(shí)殘余物的量作為殘余物限量。確定殘余物限量的常用方法依據(jù) 確定方法根據(jù)最低治療量的百分?jǐn)?shù) 以調(diào)換品種每日最大劑量中所含的前品種活性殘余物不得超過其每日最低治療量的百分?jǐn)?shù)作為限量，常用的范圍是 ~%，同品種批間清潔時(shí)，該限度可放寬至 10%。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（殘余物限度的確定方法）n 以沖洗液中殘余物濃度、每擦拭棉簽上所含殘余物的量、設(shè)備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量。通常的范圍是 ~%，同品種批間清潔時(shí)，該即席可放寬至 10%。（舉例：溶出度）能實(shí)現(xiàn)過程的有效可控：重現(xiàn)性、可操作性（監(jiān)測(cè)手段與儀器與項(xiàng)目限度的適配）二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商的動(dòng)態(tài)管理n 物流部、 QA建立與供應(yīng)商的信息聯(lián)系在所供物料出現(xiàn)任何質(zhì)量問題時(shí)及時(shí)向供應(yīng)商信息反饋，便于協(xié)同進(jìn)行調(diào)查處理和制訂防范措施。n 關(guān)鍵點(diǎn) 物料標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)口物料管理 不合格品管理 特殊物料管理 n 菌毒種、細(xì)胞n 麻醉品、精神類、毒劇品、放射性物質(zhì) 標(biāo)簽、說明書二 .物料管理系統(tǒng)自檢GMP關(guān)于物料管理的要求易忽視的物料n GMP規(guī)范：與藥品直接接觸的干燥空氣、壓縮空氣和惰性氣體是否經(jīng)凈化處理，符合生產(chǎn)要求。制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng)一 .建立健全藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證體系（一）人員控制系統(tǒng)（二）公用工程控制系統(tǒng)（三）設(shè)備控制系統(tǒng)（四）物料控制系統(tǒng)（五）生產(chǎn)過程控制系統(tǒng)（六）質(zhì)量檢測(cè)控制系統(tǒng)（七）文件控制系統(tǒng)（八）驗(yàn)證控制系統(tǒng)（九）用戶抱怨控制系統(tǒng)制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng)一 .建立健全藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證體系二 .物料管理系統(tǒng)自檢（一）物料系統(tǒng) GMP管理（二） GMP關(guān)于物料管理的要求n 實(shí)例：麻醉品、精神類特殊物料的現(xiàn)場(chǎng)管理（三）供應(yīng)商審計(jì)n 前期評(píng)估n 過程控制n 動(dòng)態(tài)管理n 實(shí)例：與供應(yīng)商 “技術(shù)共進(jìn) ”實(shí)現(xiàn)復(fù)合鋁內(nèi)包裝材料技術(shù)升級(jí)（四）倉儲(chǔ)和稱量系統(tǒng)管理及自檢n 實(shí)例：因稱量高活性原料引起產(chǎn)品交叉污染（五）供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表及檢查清單n 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表n 供應(yīng)商審計(jì)檢查清單n 物料管理系統(tǒng)自檢主要內(nèi)容及易出現(xiàn)的問題制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng)一 .建立健全藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證體系二 .物料管理系統(tǒng)自檢三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（一）生產(chǎn)系統(tǒng) GMP管理n 生產(chǎn)過程管理n 批生產(chǎn)記錄（物料平衡）n 設(shè)備清潔與清潔驗(yàn)證（殘余物限度確定）n 實(shí)例：換品種清場(chǎng)活性殘余物限度確定及檢測(cè)方法n 工藝驗(yàn)證（主要工藝參數(shù)確認(rèn)）n 防止污染及交叉污染n 實(shí)例：固體制劑全密閉物料轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)防止粉塵交叉污染（二）生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢n 固體制劑審計(jì)檢查n 無菌生產(chǎn)審計(jì)檢查n 包裝生產(chǎn)審計(jì)檢查n 生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢主要內(nèi)容及易出現(xiàn)的問題四 .GMP自檢方法實(shí)踐的一點(diǎn)體會(huì)二 .物料管理系統(tǒng)自檢物料 GMP管理系統(tǒng) 物料是藥品生產(chǎn)的物質(zhì)基礎(chǔ)，沒有質(zhì)量合格的物料就不可能生產(chǎn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，而不規(guī)范的物料管理必然引起物料混淆、差錯(cuò)、交叉污染。搬遷設(shè)備運(yùn)行設(shè)備變更驗(yàn)證。n 標(biāo)簽由專庫或?qū)９翊娣?，憑批生產(chǎn)指令發(fā)放，按實(shí)際需要量領(lǐng)取。n 復(fù)印件應(yīng)有供貨單位質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)的原印章。二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括：n 基本情況n 組織和人員n 廠房和設(shè)施n 設(shè)備n 組分的控制n 生產(chǎn)和過程控制n 包裝及貼標(biāo)簽控制n 實(shí)驗(yàn)室控制二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 基本情況n 公司基本情況 名稱、地址、聯(lián)系、建立時(shí)間、質(zhì)量保證部門聯(lián)系人 是否生產(chǎn)其它產(chǎn)品，若有，說明類型 下列產(chǎn)品是否與將購買物料在同一工廠 /廠房生產(chǎn) （細(xì)胞毒素、類固醇、殺蟲劑 /除草劑、生物制品）二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 組織和人員n 組織機(jī)構(gòu)圖、員工人數(shù)、質(zhì)量保證部員工人數(shù)n 書面培訓(xùn)教材（新員工、在崗員工）n 保存的培訓(xùn)記錄n 哪種工作職能負(fù)責(zé)：放行前批記錄審核 SOP的審核與批準(zhǔn) 審核并批準(zhǔn) 批準(zhǔn)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) n 是否有生產(chǎn)主文件改版的 SOP 二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 廠房和設(shè)施n 廠房和設(shè)施布局圖（本物料過程的布置分頁）n 是否有書面害蟲控制程序n 是否有防蟲控制記錄n 是否有設(shè)施清潔的 SOP（相同產(chǎn)品不同批次，不同產(chǎn)品之間）n 是否有清潔記錄二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 設(shè)備n 是否有書面對(duì)所有生產(chǎn)的控制設(shè)備的校正程序n 是否每種儀器都有校正記錄n 是否對(duì)所有和設(shè)備都有預(yù)防維護(hù)程序n 是否對(duì)非專用生產(chǎn)設(shè)備每一部分均有清洗程序n 是否有書面清潔驗(yàn)證程度（簡(jiǎn)要描述驗(yàn)證過程）二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 組分的控制n 是否有已批準(zhǔn)的原料供應(yīng)商名單n 是否有存貨周轉(zhuǎn)的 “先進(jìn)先出 ”系統(tǒng)n 是否規(guī)定對(duì)接收物料和已經(jīng)過檢驗(yàn)的物料進(jìn)行分區(qū)貯存n 倉庫中是否有溫度和濕度的控制（如有，規(guī)定限度）n 簡(jiǎn)要描述在分裝操作中防止物料污染應(yīng)注意的事項(xiàng)n 是否有原料的留樣n 是否有書面的對(duì)所有產(chǎn)品所用到的全部原料的取樣計(jì)劃n 產(chǎn)品生產(chǎn)生所用到的原料是否只是憑供應(yīng)商的分析報(bào)告接受的 （如果是，這些原料多長時(shí)間由實(shí)驗(yàn)室實(shí)際檢驗(yàn)一次）二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表應(yīng)包括： 生產(chǎn)和過程控制n 是否有每一個(gè)產(chǎn)品都有生產(chǎn)流程圖（請(qǐng)附復(fù)印件）n 是否每一個(gè)產(chǎn)品都有適用的工藝驗(yàn)證報(bào)告會(huì)（請(qǐng)附復(fù)印件）n 請(qǐng)?zhí)峁┥a(chǎn)過程中所用水的取樣及測(cè)定 SOP復(fù)印件n 是否有描述與主要批生產(chǎn)記錄偏差處理的 SOPn 何種工作職能對(duì)不符合項(xiàng)展開調(diào)查n 何種工作職能負(fù)責(zé)處理投訴n 是否對(duì)投訴的調(diào)查擴(kuò)大到同一產(chǎn)品的其它批次n 簡(jiǎn)要描述在生產(chǎn)過程中哪一階段有計(jì)算物料的平衡，是如何進(jìn)行的n 是否在連續(xù)生產(chǎn)過程中存在有時(shí)間限制的步驟。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（殘余物限度的確定方法）n 根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定：n 計(jì)算公式： 下一產(chǎn)品批量 ⅹ 已生產(chǎn)品種 LD50ⅹ 5ⅹ 101ⅹ 70Kg = 安全因子 ⅹ 下一品種日最大劑量 ⅹ 共用設(shè)備表面積三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢