【正文】 物濃度與持續(xù)時間。毒物動力學(xué)的研究目的：1　 求出動力學(xué)參數(shù)，以闡明不同染毒頻率、劑量、途徑下毒物的吸收、分布和消除特征，完善毒理學(xué)試驗設(shè)計提供依據(jù)；2　 根據(jù)毒物時—量變化規(guī)律與毒理學(xué)效應(yīng)之間的關(guān)系，解釋毒作用機制，用于人的危險度評價。如胃液為酸性，則弱酸性物質(zhì)主要成非解離態(tài)，易于吸收；弱堿性物質(zhì)不易吸收?？梢暂p易地進入呼吸道深處，由肺泡吸收入血，通過簡單擴散被吸收。m 12. 分布：影響化學(xué)毒物分布的主要因素：組織器官血流量；化學(xué)毒物與不同組織的親和力?！飵追N主要的排泄途徑及排泄的主要物質(zhì)。生物轉(zhuǎn)化的意義及主要類型。Ⅱ相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，與谷胱甘肽結(jié)合以及與氨基酸結(jié)合。填空2007還原作用：硝基和偶氮還原、羰基還原、含硫基團還原、醌還原、脫鹵還原、水解作用：酯酶、酰胺酶、環(huán)氧化物水化酶1II相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要在肝臟進行）。（二）代謝酶的誘導(dǎo)和抑制（環(huán)境因素）誘導(dǎo)：肝臟最明顯。這種抑制并不影響酶的活性及含量。經(jīng)典的方法是把整個機體視為由一個或多個房室組成的系統(tǒng)并研究毒物在其中的配置方式。按照這一概念，如果毒物入血后能迅速而均勻地分布于全身并呈現(xiàn)出一致的消除過程時，可將整個機體視為一房室模型（onepartment model） 如果化學(xué)物入血后，在體內(nèi)不同部位的轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化速率不同，在達(dá)到平衡前需要有一個分布過程時，可視為多房室模型（multipartment model）。例 如， h－1，即表示該物 質(zhì)每小時約有體存總量的10％被消除。它是衡量機體消除化學(xué)物能力的又一 重要參數(shù)。而外源化學(xué)物引起的毒效應(yīng)強度主要取決于終毒物在靶部位的濃度和持續(xù)時間。一、從接觸部位進入血液循環(huán)毒物的吸收l 毒物吸收率與其在吸收表面的濃度有關(guān)，主要取決于暴露速率及化學(xué)物的溶解度。 影響毒物分布的主要因素：脂溶性；分子大小與形狀；電離度。然而，所有這些屏障對脂溶性毒物均沒有屏障作用。這些細(xì)胞在其腔膜上含有一種P蛋白?！镉袡C酸和有機堿的擴散與離子化程度呈負(fù)相關(guān)。 3) 化學(xué)鍵的異裂作用產(chǎn)生陽離子親電子劑。自由基的類型：單線態(tài)氧；超氧陰離子自由基；過氧化氫；羥自由基；臭氧；氮的氧化物；次氯酸?！锞哂卸嘤嚯娮拥淖杂苫ㄟ^形成HOOH并迅速均裂生成中性HO?而產(chǎn)生毒性損害。氰化物在硫氰酸酶作用下生成硫氰酸是親核物解毒的一種特殊機制。＊在谷胱甘肽過氧化物酶作用下，ONOO－還原為亞硝酸鹽（ONO－）；＊內(nèi)皮細(xì)胞表面含10個硒半胱氨酸殘基的硒蛋白有效清除血液中的ONOO－；＊氧合血紅蛋白、含血紅蛋白的過氧化物酶和白蛋白反應(yīng)也是ONOO－的排除場所；＊清除兩種ONOO－前體（O2－?和NO?）、阻止ONOO－生成是預(yù)防ONOO毒性作用的有效機制。A. 增毒（toxication)或代謝活化：外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化為終毒物的過程稱為增毒。 為最終確認(rèn)引起毒性的靶分子，就必須證實：1) 終毒物與靶標(biāo)反應(yīng)并對其功能產(chǎn)生不良影響；2) 終毒物在靶部位達(dá)到有效的濃度；3) 終毒物以某種機制與所觀察的毒性相關(guān)的方式改變靶標(biāo)分子。 ○與生物大分子（如蛋白質(zhì)和核酸）中的親核原子反應(yīng)，親電子劑與親核原子的反應(yīng)表現(xiàn)出某些選擇性，取決于其電荷∕半徑比。 其他親核毒物以電子轉(zhuǎn)移的方式與血紅蛋白反應(yīng)。（一）靶分子的功能失調(diào) 1) 某些毒物模擬內(nèi)源性配體，活化靶蛋白分子：嗎啡 、氯苯丁酯 、佛波酯 、鉛離子2) 多數(shù)情況下，化學(xué)物抑制靶分子的功能：阿托品、箭毒、番木鱉堿、河豚毒素、DDT、除蟲菊酯殺蟲劑、哈蚌毒素等?！鸱肿咏宦?lián)使生物大分子發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能障礙。MPT:指線粒體滲透性改變，是跨越線粒體內(nèi)外膜間的蛋白質(zhì)孔開放所致。細(xì)胞壞死所涉及的多種代謝紊亂在次序上是隨機的。當(dāng)僅有極少數(shù)線粒體發(fā)生MPT時，細(xì)胞存活；當(dāng)較多線粒體發(fā)生MPT時，細(xì)胞凋亡發(fā)生；當(dāng)全部線粒體發(fā)生MPT時，細(xì)胞傾向于壞死。一氧化鉛金屬鉛硫酸鉛碳酸鉛2　 大小。3） 不純物或雜質(zhì)。2　 接觸持續(xù)時間：苯的原發(fā)性急性毒性顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，重復(fù)慢性接觸造成骨髓毒性白血病和再障。無特殊刺激性或氣味。n 靜脈注射≈吸入腹腔注射≥肌內(nèi)注射皮下注射皮內(nèi)注射經(jīng)口經(jīng)皮3）接觸持續(xù)時間n 持續(xù)時間分為四類：急性（24h內(nèi)），短期重復(fù)（1月內(nèi)），亞慢性的（1月~3月，在人類為幾周或幾月），和慢性(3月，在人類為幾周或年)染毒 4）接觸頻率5）溶劑或助溶劑J 一般毒性試驗溶劑、助溶劑要求：無毒；與受試物不反應(yīng)，受試物在溶液中穩(wěn)定。4) 外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑。有毒氣體因比重不同而分層。乙炔乙烯乙烷。ATP耗竭時，細(xì)胞出現(xiàn)壞死；ATP耗竭得以緩解時，則細(xì)胞發(fā)生凋亡?？刂萍?xì)胞命運的程序主要影響基因表達(dá)，而調(diào)節(jié)控制細(xì)胞瞬息活動的程序則主要影響功能蛋白活性。硝基氯苯、青霉素、鎳、氟烷、藥物導(dǎo)致自身免疫性疾病的化學(xué)物通常都是親核物細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙（見鏈接）E:\華西考研路\何文翀\毒理\C4毒理作用機制0(2).rtf重要概念及簡答：凋亡(Apoptosis)：指細(xì)胞在一定的生理或病理條件下,受內(nèi)在遺傳機制的控制自動結(jié)束生命的過程。（二）靶分子的結(jié)構(gòu)破壞1) 毒物通過與內(nèi)源性分子形成加合物、發(fā)生交聯(lián)和斷裂而改變內(nèi)源性分子的一級結(jié)構(gòu).○雙功能的親電子劑能與細(xì)胞骨架蛋白和DNA分子發(fā)生交聯(lián)，或引起DNA與蛋白質(zhì)之間的交聯(lián)。 蓖麻蛋白（誘發(fā)核糖體水解）；白喉毒素、霍亂毒素、蛇毒 。 3）親核毒物傾向與親電內(nèi)源性分子反應(yīng)。2009由于共價結(jié)合持久改變內(nèi)源分子，因此具有重要的毒理學(xué)意義。 第二節(jié)、靶分子的反應(yīng) 并非所有化學(xué)物與靶分子的結(jié)合都發(fā)生毒性效應(yīng)。 3) 某些結(jié)合反應(yīng)可被逆轉(zhuǎn)。過氧化物酶生成的自由基可從谷胱甘肽獲得電子而被排除。2. 親核物的解毒（結(jié)合反應(yīng)）親核物通過親核功能基團的結(jié)合反應(yīng)進行解毒。 ★大多數(shù)具有反應(yīng)活性的代謝物是缺少電子的分子或分子片段，如親電子劑、中性自由基或陽離子自由基。 自由基共同特點：順磁性；化學(xué)性質(zhì)十分活潑；化學(xué)反應(yīng)性極高；半減期極短，一般僅能以μs計，作用半徑短.百草枯、多柔比星和呋喃妥因等外源化學(xué)物從還原酶接受一個電子后形成自由基。1) 外源化學(xué)物通過插入一個氧原子而生成親電子劑，插入的氧原子從其附著的原子中獲得一個電子，使其具有親電性?！镄」芤旱闹匚沾龠M這一過程。如金屬硫蛋白與鎘結(jié)合5) 從細(xì)胞內(nèi)排出：多藥耐藥基因編碼一種ATP依賴的膜轉(zhuǎn)運蛋白（P蛋白），P蛋白可將細(xì)胞內(nèi)的毒物可轉(zhuǎn)運回細(xì)胞外間隙。DDT、TCDD。二、從血液循環(huán)進入靶部位◇毒物離開血液循環(huán)進入細(xì)胞外間隙并進入細(xì)胞。5) 一些毒物的毒作用機制比較簡單，而另一些毒物的毒作用機理則可能相當(dāng)復(fù)雜。利用此參數(shù)可以比 較外源化學(xué)物以不同途徑進入機體時的吸收程度。AUC越大，從機體消除的速度越慢。Vd的數(shù)值越大，表示化學(xué)毒物在體內(nèi)的分布范圍越廣。（在化學(xué)毒物的數(shù)量超過機體轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化的能力時發(fā)生）特點：單位時間消除的化學(xué)毒物量恒定，相當(dāng)于最大消除能力，與體存量無關(guān)；半對數(shù)時量曲線為一條曲線。毒物代謝酶的激活指化學(xué)毒物直接作用于酶，使其活性增加，但不涉及酶蛋白的誘導(dǎo)合成。如過氧化物酶體增生劑在誘導(dǎo)CYP1A1等酶合成同時，顯著降低幾種同工酶表達(dá)水平。CYP1A1可催化多種芳香烴稱為致癌物。催化的基本反應(yīng)是單加氧反應(yīng)。是電子傳遞體系。：腎臟排泄；腸肝循環(huán)17. 代謝解毒：外源化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化以后成為低毒或無毒的代謝物的過程18. 代謝活化：一些外源化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用的現(xiàn)象。(4)骨骼：是鉛和鍶儲存庫（無明顯毒性），但是可通過交換吸收鈣和氟進入，導(dǎo)致氟骨癥。光有水溶性或光有脂溶性吸收困難（2）皮膚條件1）表皮損傷可促進外源化學(xué)物吸收。（2）不經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進入體循環(huán)而分布全身因素：1）脂溶性影響其吸收部位易溶于水的氣體（鹽酸、氨）在上呼吸道吸收。外源化合物的吸收可發(fā)生于整個胃腸道，但主要在小腸； 吸收方式：主要是通過簡單擴散，還可以通過主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)、濾過、胞飲或吞噬。 6. 毒物動力學(xué) (toxicokinetics) ：是指研究外源毒物的數(shù)量在ADME過程中隨時間變化的動態(tài)規(guī)律。 危險度評定是對各種環(huán)境有害因素進行 管理的重要依據(jù)，具有客觀性、能定量及有預(yù)測性的特點。MOH=人群暴露量/安全限值。MOS=LD01/，不能用于多次重復(fù)給藥或無有益作用的化學(xué)物。 分類：（1）基于健康的指導(dǎo)值：如參考劑量/濃度（RfD / RfC）,每日允許攝入量，可耐受的每日攝入量?；鶞?zhǔn)劑量（BMD）：指ED1,ED50,或ED100的95%可信限下限值。生物有效劑量（biologically effictive dose） / 靶劑量（target dose）：是指送達(dá)劑量中到達(dá)毒作用部位的部分?；瘜W(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。實驗研究（微觀）：用實驗為人類提供劑量－效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系等資料，結(jié)合人群接觸水平對化學(xué)物質(zhì)進行安全性評價。屬于計數(shù)資料，沒有強度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示。：1個月或短于1個月的重復(fù)染毒。暴露劑量包括潛在劑量和應(yīng)用劑量。如環(huán)境化學(xué)物在暴露者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性。易感性的生物學(xué)基礎(chǔ)：年齡（不同年齡的人對某種環(huán)境因素作用的反應(yīng)不同，如老人/兒童）、性別、遺傳因素（遺傳多態(tài)性影響毒物易感性）、營養(yǎng)與膳食情況（營養(yǎng)缺乏加劇某些污染物的毒作用）、疾病狀況（某些患者易受有害物質(zhì)影響）、其他（有些因素是人體暴露污染物機會增加）、適應(yīng)和耐受對個體易感性也有重要作用。 高耐受性：是指接觸某一外源化學(xué)物的動物群體中有少數(shù)個體對其毒作用特別不敏感，可以耐受遠(yuǎn)高于其他個體所能耐受的劑量。無典型S型劑量反應(yīng)關(guān)系曲線，但對特定個體而言，變態(tài)反應(yīng)可跟劑量有關(guān)，如花粉過敏的人，其反應(yīng)強度與花粉濃度有關(guān)。大多數(shù)化學(xué)物為全身毒作用，有些兩種作用都有。如氰化鉀急性中毒。人體接觸毒物后的反應(yīng)：適應(yīng)：是機體對環(huán)境條件改變的反應(yīng)，此反應(yīng)物不可逆的紊亂和不超過正常穩(wěn)態(tài)。/中毒是一種狀態(tài)。2005，2008外源化學(xué)物暴露→吸收、分布、代謝、排泄→終毒物→作用靶器官（分子、細(xì)胞、器官）→毒效應(yīng) 外源化學(xué)物(xenobiotic) 是指人類生活外界環(huán)境中存在，可能與機體接觸并進入機體，在體內(nèi)產(chǎn)生一定生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)。體內(nèi)試驗與體外實驗應(yīng)相互補充并驗證。（三）毒理學(xué)展望＃： 從高度綜合到高度分化； 從整體動物實驗到替代試驗（替代法，即3R法：優(yōu)化試驗方法和技術(shù)、減少受試動物數(shù)量和痛苦、取代整體動物實驗的方法）； 從閾劑量到基準(zhǔn)劑量（用基準(zhǔn)劑量法BMD來替代NOALEL未觀察到有害作用劑量、LOAEL觀察到有害作用的最小劑量。2）危險度評定：是安全性評價的進一步發(fā)展，是一種定量評定，是毒理學(xué)的科學(xué)性與毒理學(xué)的藝術(shù)性的結(jié)合與發(fā)展，看預(yù)測化學(xué)物在接觸人群中引起有害健康效應(yīng)（危險）的發(fā)生率。管理毒理學(xué)(regulatory toxicology)：將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物管理，根據(jù)描述和機制毒理學(xué)研究資料進行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制訂相關(guān)法規(guī)條例和管理措施并付諸實施，以確?；瘜W(xué)物、藥品、食品、化妝品、健康相關(guān)產(chǎn)品等進入市場后足夠安全，達(dá)到保護人民群眾身心健康的目的.核心基礎(chǔ)：危險度評價。效應(yīng)：是指外源化學(xué)物對生物體作用所引起的生物學(xué)改變，這類生物效應(yīng)的強度是連續(xù)增加或減少的變量，用計量數(shù)據(jù)表示其強度，稱量效應(yīng)。脂/水分配系數(shù)：當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。毒理學(xué)安全性評價：是利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評價化學(xué)物對機體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并外推和評價在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對人體和人群的健康是否安全。020173受體：是能與配體或激活劑高度選擇性結(jié)合，并隨之發(fā)生特異性效應(yīng)的生物大分子或生物大分子復(fù)合物。 在一定低劑量范圍內(nèi)，其化學(xué)物作用的方向完全與高劑量相反，出現(xiàn)毒物興奮效應(yīng)現(xiàn)象呈現(xiàn)J型形狀。管理毒理學(xué)研究內(nèi)容：安全性評價、危險度評定、危險性管理與交流。危險度評定是對各種環(huán)境有害因素進行掛歷的主要依據(jù)，是管理毒理學(xué)的核心內(nèi)容。系統(tǒng)毒理學(xué)的概念？是將毒物基因組學(xué)、傳統(tǒng)毒理 學(xué)和生物信息學(xué)融合形成的一個新體系，即以基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、表型組學(xué)等為技術(shù)平臺，在細(xì)胞、組織、器官和生物整體水平研究結(jié)構(gòu)和功能各異的各種分子及其相互作用，并通過計算生物學(xué)定量描述和預(yù)測生物功能、表型和行為等。劑量相同時，對機體損害能力越大的化學(xué)物質(zhì)，毒性越高。根據(jù)病變發(fā)生的快慢，中毒可分為急性中毒和慢性中毒。非損害作用（nonadverse effect）：機體發(fā)生的生物學(xué)變化應(yīng)在機體適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，機體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。抗性產(chǎn)生必須有化學(xué)物的選擇及隨后的繁殖遺傳。如有機磷類化合物中毒，化學(xué)致癌物（初次暴露后10~20年才出現(xiàn)腫瘤），遲發(fā)性神經(jīng)毒作用。不可逆作用irreversitble effect：指停止暴露外源化學(xué)物后其毒作用繼續(xù)存在，甚至對機體造成進一步損害作用。特點：245。暴露生物學(xué)標(biāo)志是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信號。暴露標(biāo)志用于人群可定量確定個體的暴露水平。內(nèi)劑量（internal dose）：指已被吸收進入機體血流的外源化學(xué)物的量。：3個月以上的重復(fù)染毒。劑量反應(yīng)關(guān)系（doseresponse relationship ），現(xiàn)稱劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantal dose