【正文】 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊 教廷狀褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉抒嚼信溉煮 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .佬 釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊教廷狀褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉抒嚼信溉煮 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊教廷狀褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉抒嚼信溉煮 三 、 臨床研究 一般過程： 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊教廷狀褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉抒嚼信溉煮 （一） I 期臨床試驗 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊教廷狀 褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉抒嚼信溉煮 I 期臨床試驗是新開發(fā)的藥物首次進(jìn)入人體的試驗，主要是為了觀察 新藥 的人體耐受性， 以此來確定 劑量限制性毒性 （ DLT）， 最大耐受劑量 （ MTD） ，并確定下一步研究的 給藥方案 。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊教廷狀褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉抒嚼信溉煮 由單一致病因素導(dǎo)致疾病發(fā)生的腫瘤很少見 ， 單藥治療往往 也 容易產(chǎn)生耐藥性，療效不佳，因此腫瘤治療多采用聯(lián)合治療。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編 號: 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊教廷狀褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉抒嚼信溉煮 在臨床上已經(jīng)具備公認(rèn)有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方法的情況下，腫瘤患者應(yīng)當(dāng)采用標(biāo)準(zhǔn)治療方法作為一線治療，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或復(fù)發(fā)的時候，患者才能參加試驗藥物的臨床試驗。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊教廷狀褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉抒嚼信溉煮 但這種臨床研究 的分期并不一定意味著一種固定的開發(fā)順序 ， 腫瘤疾病的 特點決定了抗腫瘤藥物的臨床 開發(fā)模式 和試 驗設(shè)計 具有不同于其他臨床學(xué)科的考慮 ，按照經(jīng)典的 時間 順序進(jìn)行可能是不適宜的或者是不必要的 。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六 年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊教廷狀褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉抒嚼信溉煮 本指導(dǎo)原則將對 抗腫瘤藥物臨床研究一般 考慮 進(jìn)行闡述， 重點闡述 在不同 臨床 研究 階段 中需要重點 考慮 的 問題 ， 旨在為抗腫瘤藥物臨床研究的 設(shè)計、 實施 和評價 提供 方法學(xué) 指導(dǎo) 。 因此，傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物開發(fā)模式 已經(jīng) 變得不適宜 ，需要更多的探索能加快和促進(jìn)開發(fā)進(jìn)程的臨床研究方法。 I 期臨床試驗主要目的是評價藥物的 耐受 性 ， 推薦后期研究給藥方案； Ⅱ 期臨床試驗主要探索藥物的療效，同時也觀察安全性， Ⅲ 期臨床試驗則在 Ⅱ 期基礎(chǔ)上進(jìn)一步確 證 腫 瘤患者臨床獲益情況 ，為獲得上市許可提供足夠證據(jù) 。但對一些毒性較低的藥物， 也 可 考慮分別選擇腫瘤患者和鍵康受試者(志愿者 )進(jìn)行臨床試驗。 對新型的分子靶向治療藥物而言，由于每種藥物的作用機制、靶點不同，其給藥方案的探索 可能不同于 傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物的方法。 III 期研究再針對某個或幾個相對敏感、最具開發(fā)價值的瘤種進(jìn)行大樣本研究，獲得肯定療效后，再選擇其它潛在的有效瘤種進(jìn)行研究。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊教廷 狀褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉抒嚼信溉煮 3) 無嚴(yán)重的造血功能異常和心、肺、肝、腎功能異常 和免疫缺陷 。 由于 該類腫瘤患者 身體狀況通常較差， 且在進(jìn)入試驗前往往接受了多種其他具有毒副反應(yīng)的治療方法。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊教廷狀褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉抒嚼信溉煮 對于細(xì)胞毒類藥物 ， I期臨床試驗的起始劑量 計算 原則上相當(dāng)于非臨床試驗中嚙齒類動物 MTD劑量的 1/10，或非嚙齒類動物 MTD劑量的1/6，單位用 mg/m2表示，同時還需考察 MTD劑量在其他種屬動物的毒性反應(yīng)及可逆性。也可以按照其中的一種化合物的推薦劑量的全量而將其他化合物的劑量減量（ 50％或者更低）來開始研究。 建議根據(jù)藥物特點調(diào)整劑量遞增的幅度。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊教廷狀褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉抒嚼信溉煮 原則上， 不能在 同一患者 進(jìn)行劑量爬坡試驗， 若觀察到最小的毒性反應(yīng)，或偶爾的不明顯毒性、可在同一患者遞增一個劑量，以減少患者接受無活性藥物劑量，但 應(yīng)有 臨床前毒理學(xué)試驗結(jié)果提示 試驗藥物 無蓄積性。給藥間隔 可參考臨床前試驗的推薦劑量間隔或腫瘤 /正常組織的藥物毒性比率，并結(jié)合人體耐受性、藥代動力學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行設(shè)計或調(diào) 整。 給藥部位的局部毒性要做特別記錄，根據(jù)公認(rèn)的不良反應(yīng)評價體系對不良反應(yīng)進(jìn)行分級 ， 判斷不良事件與試驗藥物的相關(guān)關(guān)系 ，毒性的可逆程度，與劑 量、療程的關(guān)系。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30 指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊教廷狀褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困 拜磨哉抒嚼信溉煮 因為藥物可能用于不同疾病狀態(tài)或不同年齡的人群，因此可能需進(jìn)行其它的特殊藥代動力學(xué)研究，如肝腎功能不全患者、老年或兒童患者的藥代動力學(xué)研究。 若研究者判斷受試者能夠耐受且有 可能 繼續(xù)獲益的情況下也可以考慮持續(xù)用 藥多個療程，有助于評價初步療效。但 進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究需征得受試者同意。 要 特別明確死亡原因 及其與研究用藥的關(guān)系，如有可能需進(jìn)行尸檢。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊教廷狀褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉抒嚼信溉煮 4. 毒性 反應(yīng)觀察和評價 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊教廷狀褐劃 量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉抒嚼信溉煮 不良反應(yīng)性質(zhì)和嚴(yán)重程度的評價標(biāo)準(zhǔn)遵照國際上通用的藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（ 美國國立 癌癥 研究所 [NCI]的 常見 毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn) [Common Toxicity Criteria ， CTC]，見附件 3）進(jìn)行。有些非細(xì)胞毒類 藥物的毒性很小， 可能不能觀察到明顯的 MTD。若出現(xiàn)明顯毒性，應(yīng)考慮增加 受試 者例數(shù)。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊教廷狀褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉抒嚼信溉煮 劑量遞增 抗腫瘤藥物 臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○ 七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊教廷狀褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉抒嚼信溉煮 劑量遞增 方案的確定要考慮藥物臨床前研究的暴露量 效應(yīng) /毒性曲線關(guān)系和 個體差異確定。 此時應(yīng)當(dāng)考慮不同人種間的 差異可能帶來的影響。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖 鍺解熾緯囊教廷狀褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉抒嚼信溉煮 給藥方案 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊教廷狀褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉 抒嚼信溉煮 抗腫瘤藥物的 給藥方案是決定藥物療效和安全性的關(guān)鍵性因素，I 期臨床試驗中應(yīng) 探索適宜的 給藥方案 ，探索不同給藥方案下的人體耐受性。 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊教廷狀褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉抒嚼信溉煮 5) 腫瘤 患者至少有 3 個月的預(yù)期壽命， 可以對安全有效性資料進(jìn)行隨訪。 同時了 解新藥人體藥代動力學(xué)特征， 獲取藥代動力學(xué)參數(shù)，并 觀察初步療效 ，進(jìn)行 藥代 動力學(xué) /藥效動力學(xué)） PK/PD 分析。有些靶向治療藥物單藥療效很低，但聯(lián)合治療可明顯增強療效， 因此 在臨床研究 早期 甚至臨床前研究中 考慮聯(lián)合用藥方案的 探索 也 是有必要的 ，尤其是在藥物早期研究中未能顯示出充足的單藥活性時。因此，在早期臨床甚至非臨床研究階段盡可能探索對耐藥株的有效性是有幫助的。 因為 Ⅲ 期臨床試驗 需要提供生存獲益的療效數(shù)據(jù)，試驗 周期 較長，因此 中間調(diào)整臨床試驗方案也是目前 正在 探索開發(fā)模式（ Adaptive design） 。藥物類別上 主要針對 細(xì)胞毒 類 藥物臨床研究，由于 非細(xì)胞毒類藥物 （如 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑 ， 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 ，激素 等 ） 是目前新藥開發(fā)的主要方向， 文中 也 將 盡可能 對 此 類別藥物臨床研究的不同之處進(jìn)行闡述。指導(dǎo)原則編號 : 【 H】 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . . . .佬釩議眨凡祥泄圖鍺解熾緯囊教廷狀褐劃量埠燒困竿貼寓醚專點犧士鐐徊紛姆仲役圈燦會祝信棋奈貢雷渴叔馴憾榆痔紙厄憎擺困拜磨哉抒嚼信溉煮 抗腫瘤藥物臨床 試驗 技術(shù)指導(dǎo)原則 抗腫瘤藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 30指導(dǎo)原則編號 : 【 H】【】抗腫瘤藥物臨床研究試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二一稿）二 ○○七六年一三九月目錄一、概述 . . . . . . . . . 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