【正文】 第 3節(jié) 影響藥物作用的因素。不同病人可因其病情不同對藥物作用的敏感性也不同 ，這就使情況更為復(fù)雜 。 此外 ， 環(huán)境空氣污染中的含鉛微粒 、 有機溶劑等也能影響藥物作用 。 4．聯(lián)合用藥和藥物的相互作用 聯(lián)合用藥的目的有二：①利用幾種藥物的協(xié)同作用以增強治療效果，有時也可因數(shù)藥協(xié)同而可以適當(dāng)減少各藥的用量以減輕各自的不良反響；②利用各藥間某些作用的相互拮抗以糾正某些副作用。 有些藥物，主要是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，連續(xù)應(yīng)用后可使人體產(chǎn)生藥物依賴性 (drug dependence)。 病原菌對抗菌藥物也能產(chǎn)生耐受性，此時抗菌藥物的療效降低甚至消失，通常稱為抗藥性 (resistance)。 第五十七頁，共六十五頁。因此，在用糖皮質(zhì)激素作替代療法時早晨多應(yīng)用全日劑量的 2／ 3，下午用全日劑量的 1／ 3。根據(jù)男青年實驗資料，去甲腎上腺素之升壓反響曲線在 3時為谷， 6～ 9時為峰。 受此類生物節(jié)律的影響 ， 藥物作用也存在節(jié)律問題 ， 時間 (時辰 )藥理學(xué) (chronopharmacology)就是研究藥物作用的時間節(jié)律問題的一門藥理學(xué)分支 。 對此問題請參閱本書第 12章 。因功能不全而擴大的心臟心室的肌張力增高，耗氧量較正常時大大提高，強心苷改善心功能后心臟回縮，室壁肌張力減少，可使心肌耗氧量顯著降低，其幅度往往超過因心縮加強而增加的耗氧量。糖皮質(zhì)激素那么能恢復(fù) B受體 腺苷酸環(huán)化酶 cAMPcAMP依賴性蛋白激酶系統(tǒng)功能。肝功能不良，心衰或休克時肝血流減少，肺疾患所致之肝缺氧等都會減少藥物的膽汁排泄。 腎功能不全時往往蓄積有內(nèi)源性的有機酸類物質(zhì) ， 也能干擾弱酸類藥物的腎小管排泌 。 休克和心衰時肝血流量減少或減慢 ， 也能減弱肝對藥物的滅活 。 各種原因引起的低白蛋白血癥時血中游離藥物增多 ， 能影響藥物作的強度 ， 也影響藥物的分布和消除；慢性腎功能衰竭時能產(chǎn)生“ 結(jié)合抑制因子 〞 ， 也能減少藥物與血漿蛋白的結(jié)合 ， 產(chǎn)生類似影響 。假設(shè)醫(yī)患關(guān)系和本人情緒的情況與此相反，那么可能降低療效，甚至帶來不良后果，成為醫(yī)源性疾病的原因之一。 第四十三頁，共六十五頁。 但是 ， 女性有妊娠 、 分娩 、 哺乳等特殊問題 ， 有一些特殊的用藥本卷須知 。 第四十頁，共六十五頁。 第三十七頁，共六十五頁。 第三十五頁，共六十五頁。必須隨時關(guān)注科學(xué)在這些方面的開展 ， 并在實際用藥過程中注意觀察和考慮 。 為了防止或減輕臨床用藥時的副作用 ， 除開發(fā)作用選擇；陛更強的藥物外 ， 可以在副作用的機制水平或病癥水平采用有針對性的聯(lián)合用藥 ，也可以在用藥劑量上巧作安排 。 上述資料進一步完善了占領(lǐng)學(xué)說 ， 也使藥物的量效關(guān)系等 “ 量 〞 的規(guī)律更為復(fù)雜 。 在到達此最大限速值時所占領(lǐng)的受體數(shù)目往往不是受體總數(shù)的全部 ， 而占領(lǐng)更多的受體并不能導(dǎo)致更強的效應(yīng) 。 這類受體有三類配體物質(zhì)：沖動藥能與 R*結(jié)合 ， 除能激發(fā)生理效應(yīng)外 ， 還使 R*的穩(wěn)定性增強 ， 從而使動態(tài)平衡向 R*方向移動；反向沖動藥對 R的親和力很高 ， 與 R結(jié)合后促使動態(tài)平衡向 R方向移動 ， 使 R數(shù)目增多 ，而 R*數(shù)目減少；實際起了拮抗藥的作用；拮抗藥那么對 R和 R’ 的親和力相同 ， 能同等拮抗沖動藥和反向沖動藥的作用 。 受體減敏是受體調(diào)節(jié) (見下 )中的重要現(xiàn)象對藥物作用的影響值得重視 。 總之，受體通過不同機制將信息轉(zhuǎn)導(dǎo)到效應(yīng)細胞，改變效應(yīng)細胞的功能而發(fā)生生理效應(yīng)。這類配體那么叫做反向沖動藥 (inverse agonist)。 第十七頁，共六十五頁。多數(shù)藥物的作用也是可逆的。 第十五頁，共六十五頁。同樣，在前次給藥的“作用殘留時間〞內(nèi)即作第二次給藥那么可產(chǎn)生藥物作用蓄積。 四、時效曲線與血藥濃度曲線的關(guān)系 在多數(shù)情況下血藥濃度曲線也可反映藥物效應(yīng)的變化。通常以 TI的大小來衡量藥物的平安性。 第七頁，共六十五頁。 因此 ， 合理用藥要求醫(yī)生充分熟悉藥物的藥效學(xué)知識 ， 結(jié)合藥物代謝動力學(xué)知識和病人的實際情況 ， 采用適當(dāng)?shù)挠盟幏桨竵碚{(diào)控藥物作用的性質(zhì) 、 強度和時間 ，使之盡量符合所治病人的特定需要 ， 以增強其治療作用 ， 防止或減輕其副作用和毒性 。 一局部藥物可以通過改變體表或體內(nèi)細胞內(nèi)外環(huán)境的理化性質(zhì)而發(fā)揮非特異性作用，如腐蝕、抗酸、脫水等。第 4章 臨床用藥中的藥效學(xué)問題 第一頁，共六十五頁。大多數(shù)藥物那么是通過不同機制參與或干擾靶器官 (細胞 )的特定生物化學(xué)過程而發(fā)揮特異性作用。 第四頁，共六十五頁。 必須指出 ， 治療疾病時只要求藥物發(fā)揮治療所需強度的作用 。但考慮到表達治療作用的量效曲線和表達致死作用的量效曲線兩者的位置關(guān)系， TI數(shù)值較大并不總能反映其平安性較大，還必須參考 LDl(或 DI5)和 ED99(或 ED95)之間的距離來綜合考慮，作出評價。但有些藥物必須通過在體內(nèi)產(chǎn)生新的活性物質(zhì)才起作用，或者是通過其它中間步驟以間接方式起作用，這些過程都需要時間，故血藥濃度曲線和時效曲線的變化在時間上就可能不一致。藥物蓄積和作用蓄積都能使連續(xù)用藥時藥物作用“量〞的規(guī)那么發(fā)生改變。 一、受體的根本概念 受體是糖蛋白或脂蛋白構(gòu)成的實體，存在于細胞膜、胞漿或細胞核內(nèi)。只有少數(shù)藥物以共價鍵與其受體牢固結(jié)合。 配體與受體結(jié)合成復(fù)合物后激發(fā)相應(yīng)生理效應(yīng)的能力叫做內(nèi)在活性 (intrinsic activity)。 第十九頁，共六十五頁。在這些過程中，沖動藥的原始生物信息經(jīng)過逐級放大，所以，藥物或體內(nèi)的天然沖動藥 (激素、神經(jīng)遞質(zhì)等 )在很低濃度(109～ 1012mol/L)即可產(chǎn)生明顯的作用。 第二十四頁，共六十五頁。 在現(xiàn)有的p受體阻斷藥中有一局部實際上是完全的反向沖動藥 ， 有的那么表現(xiàn)出局部反向沖動藥的特性 。 這說明受體總數(shù)是超過最大效應(yīng)時需被占領(lǐng)的受體數(shù)的 。 第三十一頁，共六十五頁。 第三十二頁，共六十五頁。 第三十三頁，共六十五頁。 第 3節(jié) 影響藥物作用的因素 文獻中所載各種藥物的作用及其強度 、 時間等資料都是根據(jù)實驗室或臨床研究結(jié)果的數(shù)據(jù)統(tǒng)計所得的均數(shù)或其它綜合值 。 一、藥物方面的因素 (成藥 )問題 第三十八頁，共六十五頁。 (2)兒童：兒童，特別是幼兒，身高體重均較成人為小，不能按成人劑量用藥，這是不言而喻的。 第四十二頁，共六十五頁。 營養(yǎng)不良者體重輕，脂肪組織少，血漿蛋白含量低，會影響藥物的分布和與血漿蛋白的結(jié)合量，可使藥物血濃度及血中游離藥物濃度較高。醫(yī)護人員應(yīng)該重視這一因素的影響，恰當(dāng)?shù)匕l(fā)揮其積極作用。 在此類情況均應(yīng)適當(dāng)減少藥物用量 。 對于這類病人應(yīng)用肝滅活的藥物時也須酌減用量 。此時主要經(jīng)腎消除的藥物 ， 如氨基苷類 ， 頭孢唑啉等的半衰期延長 ， 在應(yīng)用時必須減量 ， 腎疾病病情嚴(yán)重者應(yīng)禁用此類藥物 。藥