國(guó)家基金申請(qǐng)存在的問(wèn)題和對(duì)策-免費(fèi)閱讀
【正文】 什么是關(guān)鍵問(wèn)題？ — 研究過(guò)程中對(duì)達(dá)到預(yù)期目標(biāo)有重要影響的某些研究?jī)?nèi)容或因素。近五年，本人共發(fā)表了 12篇 SCI論文，其中作為第一作者兩篇；通訊作者四篇（見(jiàn)工作基礎(chǔ)）。 2022年 ， 作為負(fù)責(zé)人獲得一期 985學(xué)科建設(shè)經(jīng)費(fèi) 700萬(wàn)元 ， 籌建了一流的蛋白質(zhì)組學(xué)實(shí)驗(yàn)室并正在主持開(kāi)展蛋白質(zhì)科學(xué)的前沿性工作 。此外，申請(qǐng)人還證明了 GSK3β的抑制劑可以保護(hù)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元，并對(duì) MPTP 誘導(dǎo)的帕金森動(dòng)物模型有很好的治療效果 (Neuropharmocolgy, 2022)。 創(chuàng)新是靈魂，是評(píng)議和能否批準(zhǔn)的關(guān)鍵 創(chuàng)新：學(xué)術(shù)創(chuàng)新，思想創(chuàng)新 新的理論 新的方法 新的體系 新的規(guī)律 源頭創(chuàng)新：原始性 唯一性 源頭：有進(jìn)一步發(fā)展的前景 創(chuàng) 新 性 本項(xiàng)目的特色與創(chuàng)新 申請(qǐng)人首次報(bào)道了神經(jīng)元凋亡時(shí)促凋亡蛋白 Bim上調(diào)是不依賴(lài)于 JNK/cJun通路 (Leyu Shi,et al, Neurosci Lett. 2022)一觀察之后 ， 又以可靠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明 PI3K/Akt/FKHRL1信號(hào)通路也不參與 bim的上調(diào) （ 見(jiàn)立項(xiàng)依據(jù) ） 。項(xiàng)目涉及到腺病毒技術(shù)、 ChIP方法、質(zhì)粒構(gòu)建、 RTPCR、報(bào)道基因分析和蛋白－蛋白作用等分子生物學(xué)手段，但從簡(jiǎn)歷或以前文章的發(fā)表記錄看，申請(qǐng)人沒(méi)有這方面的經(jīng)驗(yàn)，其分子生物學(xué)基礎(chǔ)十分薄弱。經(jīng)費(fèi)預(yù)算合理，建議優(yōu)先資助。研究目標(biāo)明確，研究?jī)?nèi)容恰當(dāng)，關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題把握準(zhǔn)確。 3. GSK3α/GSK3β是促神經(jīng)元凋亡的重要激酶，去極化可使其磷酸化并抑制其活性，從而抑制凋亡的發(fā)生。您申請(qǐng)的項(xiàng)目經(jīng)專(zhuān)家投票表決，同意資助。申請(qǐng)者有較高的學(xué)術(shù)水平，以及多次主持國(guó)家自然科學(xué)基金課題的經(jīng)驗(yàn)。 他掌握了本項(xiàng)目涉及的大部分實(shí)驗(yàn)方法和技術(shù) ， 尤其在腺病毒載體構(gòu)建方面積累了經(jīng)驗(yàn) （ 見(jiàn)文章 ） 。151(3):771779. W, Yang Y, Ying C, Li W, Ruan H, Zhu X, You Y, Han Y, Chen R, Wang Y, Li M. Inhibition of glycogen synthase kinase3beta protects dopaminergic neurons from MPTP toxicity. Neuropharmacology. 2022。 申請(qǐng)者簡(jiǎn)歷 申請(qǐng)者和項(xiàng)目組主要成員 ? 學(xué)歷 ? 研究簡(jiǎn)歷 ? 文章目錄 ? 學(xué)術(shù)獎(jiǎng)勵(lì) ? 承擔(dān)的任務(wù) 黎明濤 (Li Mingtao) 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院藥理教研室教授，博士生導(dǎo)師，中山醫(yī)學(xué)院蛋白質(zhì)組學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任。 4. 分析 SP1誘導(dǎo) Bim這一機(jī)制對(duì)神經(jīng)元凋亡的調(diào)控作用 確立 SP1轉(zhuǎn)錄激活 bim這一機(jī)制后，進(jìn)一步分析這一機(jī)制對(duì)神經(jīng)元凋亡的調(diào)控作用。本項(xiàng)目擬采用共免疫沉淀、 siRNA和激光共聚焦等方法，旨在獲得 CaMKII與GSK3直接相互作用的可靠證據(jù)，評(píng)價(jià)和證實(shí) CaMKII磷酸化 GSK3這一事件在去極化促神經(jīng)元存活效應(yīng)中的作用。 由此 ， 我們首次提出了 Bim 上調(diào)的新機(jī)制 ， 即：神經(jīng)元凋亡時(shí)轉(zhuǎn)錄因子 SP1被激活 ， 激活的SP1直接調(diào)控 Bim的誘導(dǎo)表達(dá) 。 本項(xiàng)目擬進(jìn)一步采用腺病毒表達(dá)技術(shù)以及啟動(dòng)子定點(diǎn)突變 、 EMSA和 CHIP方法 ， 旨在獲得 SP1直接調(diào)控 Bim基因的可靠證據(jù) 。本項(xiàng)目有望揭示去極化調(diào)控 GSK3的新機(jī)制，為確立 GSK3作為神經(jīng)退行性疾病治療的新靶點(diǎn)提供更充分的科學(xué)依據(jù)。 ? 項(xiàng)目需求為前提 ? 可靠性第一，先進(jìn)性第二 ? 參考文獻(xiàn) ? 突出關(guān)鍵技術(shù)的描述 ? 不主張使用流程圖，建議開(kāi)頭： “ 有關(guān)方法、技術(shù)路線、實(shí)驗(yàn)手段、關(guān)鍵技術(shù)綜述如下 ……” 研究方案 基本方法 大鼠小腦顆粒神經(jīng)元培養(yǎng)、 Western blot、RT－ PCR、鈣磷沉淀法轉(zhuǎn)染基因、轉(zhuǎn)基因神經(jīng)元的凋亡分析、報(bào)道基因表達(dá)分析、免疫沉淀等基本方法均按我們報(bào)道 [1, 2, 3, 4, 5, 6]的進(jìn)行。 1996年獲得博士學(xué)位，在美國(guó)科羅拉多大學(xué)從事 2年博士后工作。52(8):16781684. 4…… 皮榮標(biāo) (Pi Rongbiao) 33歲 ， 博士學(xué)位 ， 講師 。 主要負(fù)責(zé)腺病毒載體構(gòu)建等工作 。同時(shí)，申請(qǐng)者所在單位又有比較好的實(shí)驗(yàn)室及條件。 關(guān)于你的項(xiàng)目的同行評(píng)議意見(jiàn)如下： 1. 在神經(jīng)退行性疾病的病理過(guò)程中， GSK3是介導(dǎo)神經(jīng)元凋亡的關(guān)鍵性激酶之一，闡明其信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制將有助于今后臨床藥物的開(kāi)發(fā)，可以通過(guò)藥物干擾其上游激酶的活性而改變 GSK3活性，從而抑制疾病過(guò)程中特異神經(jīng)元的凋亡。但目前對(duì) GSK3 磷酸化的上游激酶尚不清楚。展示的預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，顯示了申請(qǐng)者在 GSK－ 3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路方面扎實(shí)的工作基礎(chǔ)與研究方案的合理可行。 獲得資助的決定因素 ? 科學(xué)問(wèn)題，創(chuàng)新性 ? 工作基礎(chǔ)、 SCI文章 ? 依據(jù)充分 ? 目標(biāo)明確 ? 研究?jī)?nèi)容具體 ? 技術(shù)路線清晰 ? 重點(diǎn)突出、方案合理 ? 國(guó)際合作 可行性分析 －從 學(xué)術(shù)思想角度提出 1. 工作基礎(chǔ) （學(xué)術(shù)思想） 2. 科研梯隊(duì) 3. 實(shí)驗(yàn)條件 4. 實(shí)驗(yàn)技術(shù) 5. 交流與合作（國(guó)內(nèi)、國(guó)外） 申請(qǐng)人觀察到內(nèi)源性大麻素（ Endocannabinoids,eCBs, 如 2－ AG）可抑制 COX2的表達(dá)，并根據(jù) eCBs保護(hù)神經(jīng)元這一事實(shí)（已有報(bào)道），推測(cè)或假設(shè) eCBs可能是通過(guò)抑制COX2發(fā)揮其保護(hù)神經(jīng)元的作用。因此，可行性極差。 bim
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