【正文】 如選擇擦拭采樣，由于擦拭速度、擦拭軌跡和擦拭力不能有效地控制等原因，樣品采集容易產(chǎn)生較大誤差。第四節(jié) 清潔驗證方案的實施與再驗證清潔驗證不是驗證某一設(shè)備，而是驗證某一設(shè)備的清潔規(guī)程。擦拭采樣能有效彌補淋洗采樣的缺點，檢驗的結(jié)果能直接反應(yīng)出各采樣點的清潔狀況，為優(yōu)化清潔規(guī)程提供依據(jù)。（2） 擦拭采樣軌跡　取用適宜溶劑潤濕的擦拭棒，使棒頭按在采樣表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭采樣表面。一、 擦拭采樣1. 采樣原則擦拭采樣的原則是選擇最難清潔部位采樣，通過驗證其殘留物水平來評價整套生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。應(yīng)該看到，清洗過程中和清洗結(jié)束后殘留物以薄膜形式，充分暴露在水分、氧氣和通常較高的溫度下（如需高溫清洗和滅菌），其活性成分的化學(xué)性質(zhì)不很穩(wěn)定，有可能通過化學(xué)反應(yīng)部分轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌镔|(zhì)。在這種情況下上述限度就不適用了，必須為這些特殊部位制定特殊的限度。其中第③項可作為①、②項限度標(biāo)準(zhǔn)的補充。其中最難溶解的為胱氨酸，僅微溶于熱水，因此可將其確定為最難清潔物質(zhì)。三、 清潔劑的選擇原則清潔劑的選擇原則有以下幾點：1. 清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易被清除；2. 清潔劑組成簡單、成分確切，可運用一般分析手段檢測清潔劑的殘留情況；3. 清潔廢液有可靠的方法回收或進行無害化處理；根據(jù)這些原則，對于水溶性殘留物水是首選的清潔劑，亦可選擇一定濃度的酸、堿溶液，但一般家用清潔劑因其組成不詳細(xì)、質(zhì)量不易控制，因此不宜采用。為了防止造成新的潛在污染，淋洗水應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的類型選用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的純化水或注射用水。判斷預(yù)洗質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)是目測不易清潔的部位無可見的殘留顆粒。（二） 自動清潔方式該方式由專門的清洗裝置按一定的程序自動完成整個清潔過程。設(shè)備的清潔必須按照清潔規(guī)程進行，清潔規(guī)程必須進行驗證。驗證文件的審核范圍包括方案批準(zhǔn)、檢查結(jié)果的最終審核和批準(zhǔn)，審核人員通常是專業(yè)技術(shù)人員及有關(guān)部門的負(fù)責(zé)人，如項目部或合適的專業(yè)技術(shù)人員對起草的文件初步審核，對驗證內(nèi)容和結(jié)論審核，確保文件準(zhǔn)確可靠；生產(chǎn)部或工程部負(fù)責(zé)人的審核，著重在驗證試驗的可行性，對驗證報告和驗證小結(jié)中的建議與結(jié)論的認(rèn)可；質(zhì)量部負(fù)責(zé)人的審核，以保證驗證方法、有關(guān)試驗標(biāo)準(zhǔn)、驗證實施過程及結(jié)果符合GMP標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的要求。驗證文件的媒體可以是紙張、計算機磁盤、光盤或其他電子媒體，照片或標(biāo)準(zhǔn)樣品，或它們的組合。制劑藥品的產(chǎn)品批號一般為年—月—日，原料藥大部分用流水號。每批藥品均編制生產(chǎn)批號。3. 按清潔SOP清潔生產(chǎn)設(shè)備，做到設(shè)備內(nèi)外無油污、干凈、無物料遺留物，設(shè)備見本 以色。 （四）批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄是指每批藥品生產(chǎn)各工序全過程(包括質(zhì)量檢驗)的完整記錄，可全面反映產(chǎn)品工藝規(guī)程的執(zhí)行情況，且具有生產(chǎn)數(shù)量及質(zhì)量的可追溯性。6．人員簽名應(yīng)寫明全名，填寫日期應(yīng)注明年、月、日不得點點代替。（一）記錄的填寫要求生產(chǎn)過程中進行生產(chǎn)記錄填寫時應(yīng)遵循以下原則：1．生產(chǎn)記錄必須及時填寫，不能提前寫當(dāng)成備忘錄，也不能過后寫當(dāng)成回憶錄，更不能造假記錄。 7 手消毒1走到自動酒精噴霧器前，伸雙手掌至噴霧器下10cm左右處。 5用肘彎推關(guān)水開關(guān)。 ，背對外門，彎腰在橫凳下的鞋架內(nèi)取出自己的工作鞋，在此操作期間注意不要讓雙腳著地；穿上工作鞋，趿上鞋跟。 日期1999年7月16日分發(fā)部門生產(chǎn)部門及其潔凈室班組、設(shè)備部、質(zhì)量管理部變更記載修訂號 批準(zhǔn)日期 生效日期00 19926 19910變更原因及目的目的建立一個進入100，000級潔凈室的更衣標(biāo)準(zhǔn)操作程序，供進入潔凈區(qū)人員統(tǒng)一操作并正確更衣，保障潔凈室不受人員的污染。 180。SOP包括生產(chǎn)操作、輔助操作以及管理操作規(guī)程(SMP)。附：工藝規(guī)程主要內(nèi)容（1）原料藥工藝規(guī)程①產(chǎn)品名稱及概述；②原輔材料、包裝材料規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；③化學(xué)反應(yīng)過程(包括副反應(yīng))及生產(chǎn)流程圖(工藝及設(shè)備流程，包括該工藝操作所需的凈化級別)；④工藝過程(包括工藝過程中必須的SOP名稱以及需驗證的工藝過程及說明)；⑤生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制檢查(包括中間體檢查)，中間體和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；⑥技術(shù)安全與防火(包括勞動保護環(huán)境衛(wèi)生)；⑦綜合利用(包括副產(chǎn)回收品的處理)與“三廢”治理(包括“三廢”排放標(biāo)準(zhǔn))⑧操作工時與生產(chǎn)周期；⑨勞動組織與崗位定員；⑩設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)能力(設(shè)備包括規(guī)格型號)；⑩原材料、動力消耗定額和技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)；⑩物料平衡(包括原料利用率的計算)；⑩附錄(有關(guān)理化常數(shù)、曲線、圖表、計算公式、換算表等)；⑩附頁(供修改時登記批準(zhǔn)日期、文號和內(nèi)容用)。凡符合要求的原輔料、包裝材料進廠，應(yīng)由倉庫管理人員統(tǒng)一分類編號，分類編號應(yīng)統(tǒng)一編制。 復(fù)審255。（五）文件的回收與銷毀在新版文件發(fā)放的同時，舊版文件已過時失效，應(yīng)立即回收，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。（四）文件的印制發(fā)放文件的印制應(yīng)由專人（檔案室人員）負(fù)責(zé)，其他人員不得隨意復(fù)印。在生產(chǎn)工作現(xiàn)場不允許同時有二或二個以上文件的版本。新文件開始執(zhí)行階，相關(guān)管理人員應(yīng)特別注意監(jiān)督檢查執(zhí)行情況，以保證文件執(zhí)行的有效性。起草時起草人可與部門員工進行討論，聽取意見，總結(jié)后編寫；檢驗操作文件可由檢驗員起草。4．有能力對文件的內(nèi)容和形式審查結(jié)果負(fù)責(zé) （三）文件批準(zhǔn)人普通文件由相應(yīng)職能部門批準(zhǔn)，報QA備案；重要文件需由QA負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)；文件如涉及生產(chǎn)線，則需由總工程師或企業(yè)技術(shù)領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)。二、參與文件制定人員的要求為確保各種文件制定的科學(xué)性、準(zhǔn)確性及合理性，企業(yè)應(yīng)建立負(fù)責(zé)GMP文件起草的組織機構(gòu)，挑選合格的文件制定人員。文件不得使用手抄本，應(yīng)按要求統(tǒng)一使用打印本，以防差錯。2．文件內(nèi)容要做到合法性，符合國家對醫(yī)藥行業(yè)的有關(guān)法律、法規(guī)、法令及GMP的要求，不得與藥事管理的相關(guān)法規(guī)相抵觸。2．管理標(biāo)準(zhǔn)文件 是指企業(yè)為了行使生產(chǎn)計劃、指標(biāo)、控制等管理職能，使之標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化而規(guī)定的制度、規(guī)定、標(biāo)準(zhǔn)、辦法等書面要求，如操作人員的衛(wèi)生制度、原輔料的取樣制度等。一、建立完善的文件體系的作用建立完善的文件體系對于制藥企業(yè)是一個重要的工作，完善的文件體系是企業(yè)GMP軟件的基礎(chǔ)，貫穿于藥品生產(chǎn)管理的全過程。在設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)遵守以下幾個原則：1. 凡是我國有法定標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)選用法定標(biāo)準(zhǔn)。 (2) 驗證文件 將相關(guān)的驗證計劃、驗證方案、驗證報告列一索引。驗證方案的內(nèi)容有驗證范圍、驗證目的、實施驗證的人員、測試方法、實施驗證所需要的條件（人員、設(shè)備、儀器、物資等）、合格標(biāo)準(zhǔn)、漏項和偏差等。二、 驗證的基本程序1. 制定驗證總計劃制藥企業(yè)的驗證總計劃是指導(dǎo)一個項目或某個新建工廠進行驗證的綱領(lǐng)性文件。一、 實施驗證的必要條件1. 企業(yè)必須具備GMP基本條件　藥品質(zhì)量管理的實踐證明，GMP是保證藥品質(zhì)量最基本的管理標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品工藝變更，尤其重大生產(chǎn)工藝變更時必須取得藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)。只有采用通過鑒定的可靠的質(zhì)量控制方法檢驗才能證明生產(chǎn)過程的有效性和重現(xiàn)性。在日常生產(chǎn)活動中，計量和校準(zhǔn)又是過程受控的重要保證因素。安裝確認(rèn)的主要內(nèi)容包括對設(shè)備計量及性能參數(shù)、安裝環(huán)境及安裝過程進行確認(rèn)。2. 公用設(shè)施驗證公用設(shè)施驗證的重點是凈化空調(diào)系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)。如無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗?；仡櫺则炞C應(yīng)具備以下條件：1. 一般應(yīng)有20～30批符合要求的數(shù)據(jù)；2. 檢驗方法應(yīng)經(jīng)過驗證，檢驗結(jié)果應(yīng)當(dāng)定量化以供統(tǒng)計分析；3. 批生產(chǎn)記錄應(yīng)有明確的工藝條件。前驗證的目標(biāo)主要是考察并確認(rèn)設(shè)備、工藝的重現(xiàn)性及可靠性，一般適用于產(chǎn)品要求高，單靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)過程。1. 質(zhì)量管理部門制定驗證總計劃、起草驗證方案、檢驗方法驗證、取樣與檢驗、環(huán)境監(jiān)測、結(jié)果評價、驗證報告、驗證文件管理。如對一個大型的技術(shù)改造項目，有大量的驗證工作須在較短時間內(nèi)完成，就需要成立一個臨時性的兼職驗證組織機構(gòu)。2. 驗證管理部門的職責(zé)(1) 負(fù)責(zé)驗證管理及操作規(guī)程的制訂與修訂。一個已運行多年的制藥企業(yè)，其藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理全過程均建立有明確的“運行標(biāo)準(zhǔn)”，驗證工作的重點是考核“運行標(biāo)準(zhǔn)”制訂的合理性及有效性，一般由常設(shè)的驗證職能機構(gòu)來完成。為了有序地開展驗證工作，必須實施有效的驗證管理。驗證項目的具體實施通常由若干驗證小組承擔(dān)，組長一般由驗證部經(jīng)理指定驗證部的某一成員擔(dān)任，其他組員則來自驗證對象的使用部門。不同的驗證小組按照經(jīng)過批準(zhǔn)的驗證方案，承擔(dān)不同的子系統(tǒng)或設(shè)備的驗證實施、驗證資料收集工作。他們的職責(zé)是：1. 提供技術(shù)方面的咨詢服務(wù)；2. 提供驗證方案的草案；3. 協(xié)助制藥企業(yè)實施驗證；4. 保證項目達到基本的設(shè)計要求。如環(huán)境監(jiān)控部門負(fù)責(zé)監(jiān)控廠區(qū)環(huán)境空氣、水源的質(zhì)量，而質(zhì)量保證部門負(fù)責(zé)潔凈室（區(qū)）的微粒與微生物的監(jiān)控等。如泡騰片的生產(chǎn)往往需要環(huán)境相對濕度低于20％，此時，空調(diào)凈化系統(tǒng)是否符合環(huán)境設(shè)定的要求，可以選擇同步驗證的方式。系統(tǒng)的回顧及趨勢分析常?？梢越沂竟に囘\行的“最差條件”，預(yù)示可能的“故障”前景。二、 按驗證對象分類（一） 廠房與設(shè)施的驗證1. 廠房驗證廠房驗證主要指廠房的性能認(rèn)定。設(shè)備驗證包括四個階段：1. 設(shè)計確認(rèn)　通常指對擬訂購設(shè)備的技術(shù)指標(biāo)適用性的認(rèn)定及對供應(yīng)廠商的選定。一般應(yīng)做梯度試驗和重現(xiàn)性試驗，每一參數(shù)重復(fù)三次；（2） 對產(chǎn)品物理外觀質(zhì)量的檢測，如片面色澤、重量差異等；（3） 對產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的檢測，如含量、溶出度、均勻度、水分含量等；（4） 挑戰(zhàn)性試驗也是一種檢驗方法，是指在正常設(shè)定的生產(chǎn)環(huán)境下，設(shè)計出運行該設(shè)備的最差條件（如壓力、速度等），確認(rèn)設(shè)備的穩(wěn)定性，即在此條件下也能正常運轉(zhuǎn)，生產(chǎn)出正常產(chǎn)品。可以結(jié)合產(chǎn)品工藝選用設(shè)備運行確認(rèn)、性能確認(rèn)方式。驗證可通過目測、化學(xué)檢驗及微生物檢驗等方法來證實所有與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備及容器的清潔程度，其清潔效果的評價標(biāo)準(zhǔn)有：（1） 接觸藥品的設(shè)備表面殘留量少于日劑量的千分之一；（2） 接觸藥品的設(shè)備表面污染量少于10ppm；（3） 不能有可見的殘留痕跡。第三節(jié)　　實施驗證的程序我國GMP（1998年修訂）第五十九條規(guī)定：“應(yīng)根據(jù)驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。同樣，固體制劑關(guān)鍵工序也不宜只用最終成品含量測定結(jié)果來反證工藝的合理性和可靠性。3. 制定驗證方案制定驗證方案有兩種方式：一種方式是由設(shè)計單位或委托的咨詢單位提供草案，經(jīng)制藥企業(yè)的驗證委員會討論、修訂后會簽。5. 驗證報告驗證報告是一份由驗證實施記錄所組成的文件。它們是制訂常規(guī)生產(chǎn)操作規(guī)程的重要背景資料。第二講 制藥企業(yè)的文件體系與管理第一節(jié) 概述 制藥企業(yè)實施GMP需要標(biāo)準(zhǔn)化工作的支持，必須按照科學(xué)及標(biāo)準(zhǔn)化的管理模式制訂出企業(yè)的GMP實施細(xì)則，規(guī)范企業(yè)的一切活動。二、制藥企業(yè)文件的類型制藥企業(yè)的文件很多，用于生產(chǎn)控制的各類文件上千種，大體歸類可分為標(biāo)準(zhǔn)類和記錄（憑證、卡）兩大類。第二節(jié) 制藥企業(yè)的文件制定與管理一、編制文件的有關(guān)規(guī)定制藥企業(yè)的文件是質(zhì)量保證體系的基本組成部分，涉及GMP的所有方面，因而制藥企業(yè)文件的編制必須以GMP要求為準(zhǔn)則，制定出適合企業(yè)發(fā)展的各項文件。文件表頭、術(shù)語、符號、代號、尺寸、打印字體、格式等要求統(tǒng)一，文件與文件之間相關(guān)內(nèi)容統(tǒng)一。（2）合理性：根據(jù)填寫數(shù)據(jù)的字符類預(yù)留足夠位置；根據(jù)操作程序的先后，安排填寫數(shù)據(jù)。（二）文件審核人員文件草稿擬定完畢后應(yīng)根據(jù)文件的重要程度，由相關(guān)部門進行審核，對于審核人員的基本素質(zhì)要求是：1．經(jīng)GMP學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，掌握、熟悉GMP的要求。5．具有規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化、科學(xué)化管理的概念和不斷提高管理水平的觀念。如具體來分類，質(zhì)量管理文件可由總經(jīng)理批準(zhǔn)，其他文件可由分管相應(yīng)部門的副總經(jīng)理批準(zhǔn)；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、批記錄（空白）、驗證文件等由質(zhì)量管理部門經(jīng)理批準(zhǔn)。一旦修訂文件生效，原文件就自動失效。修訂格式是“及原文件的第幾項修為………；增加………”等等。檔案室內(nèi)所有文件、資料、記錄應(yīng)分類存放，并有記錄。企業(yè)GMP文件表頭可采用各種格式，但其內(nèi)容至少應(yīng)包括：題目、編碼（號）、制定人及制定日期、審核人及審核日期，批準(zhǔn)人及批準(zhǔn)日期，頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門。1．編碼的原則 在文件編碼工作中應(yīng)遵循如下原則：（1）系統(tǒng)性：統(tǒng)一分類和編碼，最好是按照文件系統(tǒng)來建立編碼系統(tǒng)；（2）準(zhǔn)確性：文件與編碼一一對應(yīng)，做到一文一碼，一但文件撤銷，此文件編碼也隨之作廢，不得再次使用；（3）可追蹤性：制訂編碼系統(tǒng)規(guī)定時應(yīng)能保證文件的可追蹤性；（4）識別性：制定編碼系統(tǒng)規(guī)定時，必須考慮到其編碼能便于識別文件的文本和類別；（5）穩(wěn)定性：文件編碼系統(tǒng)一但確定，不可輕易變動；（6）相關(guān)一致性：文件一但經(jīng)過修訂，必須給予修訂號，使修訂文件有新的編碼，同時對其相關(guān)文件中出現(xiàn)的該文件編碼進行修訂。凡正式生產(chǎn)的產(chǎn)品都必須制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程，生產(chǎn)工藝規(guī)程由企業(yè)技術(shù)管理部門組織專業(yè)人員編寫，經(jīng)QA負(fù)責(zé)人審核，企業(yè)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后頒布執(zhí)行，起草人、審核人、批準(zhǔn)人均應(yīng)簽字并注明批準(zhǔn)日期和實施日期。附：崗位操作法主要內(nèi)容（1）原料藥崗位操作法：①崗位操作法名稱；②編號、頒發(fā)部門、生效日期；③所屬產(chǎn)品名稱、崗位名稱；④本崗位化學(xué)反應(yīng)及副反應(yīng)；⑤原材料、上工段中間體名稱、規(guī)格、每批投入量及性能；⑥生產(chǎn)操作方法與要點(包括停、開車注意事項)；⑦重點操作的復(fù)核制度，以及防止混藥、差錯的注意事項；⑧工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生，以及防止污染的注意事項；⑨主要設(shè)備或器具的名稱、規(guī)格要求以及其維護、使用與清洗；⑩安全防火和勞動保護；異?，F(xiàn)象的報告及處理；⑩中間體(本崗位制成品)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；⑩度量衡器的檢查與校正；⑩綜合利用與“三廢”治理；⑩本崗位物料平衡及收率的指標(biāo)與計算；⑩附錄(有關(guān)理化常數(shù)、計算公式、換算表等)；⑩附頁(供修改時登記批準(zhǔn)日期、文號和內(nèi)容用)。附：SOP主要內(nèi)容①操作名稱：②編號、