【正文】 (C級(jí) ) 24小時(shí)持續(xù)靜脈注射兩性霉素 B脫氧膽酸鹽可作為治療IFI的手段 ； 應(yīng)用兩性霉素 B 時(shí)，應(yīng)盡量避免合并應(yīng)用有肝腎毒性的藥物。 兩性霉素 B脂質(zhì)體的腎毒性及注射相關(guān)并發(fā)癥最少 兩性霉素 B膽固醇復(fù)合體的腎毒性發(fā)生率較高，寒戰(zhàn)、發(fā)熱等注射相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率也高于兩性霉素 B脂質(zhì)體 抗真菌藥物對(duì)器官功能的影響 唑類(lèi)抗真菌藥有肝臟毒性，氟康唑?qū)Ω文I功能的影響相對(duì)較小，是目前臨床最常用的抗真菌藥。 卡泊芬凈 70mg+50mg Qd。 ? 本品體內(nèi)分布廣泛，血漿和組織濃度較高，主要在肝進(jìn)行代謝，經(jīng)膽汁排泄，與其他藥物相互作用少。本品體內(nèi)分布廣泛，血漿和組織濃度較高，主要在肝進(jìn)行代謝，經(jīng)膽汁排泄，與其他藥物相互作用少。41:14401446. 白色念珠菌 (n=916) 光滑念珠菌 (n=235) 近平滑念珠菌 (n=198) 熱帶念珠菌 (n=150) 克柔念珠菌 (n=43) 葡萄牙念珠菌 (n=24) 99% 93% 100% 100% 100% 100% 2022年全球 61個(gè)研究中心 1586株血液和其它正常無(wú)菌部位的體液中分離的念珠菌的研究資料 (ARTEMIS研究 )顯示 伏立康唑濃度 1?g/mL時(shí)抑制的菌株數(shù)百分比 (%) 0 20 40 60 80 100 伏立康唑組織濃度是數(shù)倍的血濃度 腦 9 X 眼 5 X 腎 6 X 肝 11 X 肺 412 X CSF X 心 4 X 脾 6 X ??(1,3)D葡聚糖合成酶抑制劑，抑制真菌細(xì)胞壁的合成。治療不耐受者將維持劑量降至 3mg/kg，每 12 h 1次。 ?清除半衰期 ?， 90％以上以原形自尿中排出。 ③用法與用量：第 12天 200mg,靜脈注射，每天 2次；第314天 200mg,靜脈注射每天 1次 。 口服 、 靜脈用藥 ， 效價(jià)相同 ， 繼貫治療方便 。 ＞ 8周。 ?侵襲性念珠菌?。?200?400mg/d，若氟康唑治療5d后，患者仍不能退熱，或出現(xiàn)其他癥狀，則應(yīng)換用伊曲康唑等其他藥物。 ③用法與用量：靜脈給藥，每天 ④ 注意事項(xiàng)：具有嚴(yán)重的腎毒性，需對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測(cè)。 針對(duì)真菌種類(lèi)進(jìn)行特異性抗真菌治療。 （ 3） 肺部真菌感染的診斷 （ 確診 ） 有一定困難 。 (E級(jí) ) ICU侵襲性真菌感染預(yù)防 ?在疾病的診治過(guò)程中 ,盡可能保護(hù)解剖生理屏障 ,減少不必要的侵入性操作 . ?已存在解剖生理屏障損傷或進(jìn)行了必要的有創(chuàng)操作后 ,應(yīng)注意積極保護(hù)并盡早恢復(fù)屏障的完整性 ,如盡早拔除留置的導(dǎo)管 ,縮短靜脈營(yíng)養(yǎng)應(yīng)用的時(shí)間 ,早日轉(zhuǎn)為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等. ?對(duì)有免疫功能抑制的患者 ,需促進(jìn)免疫功能的恢復(fù) . ICU侵襲性真菌感染預(yù)防 ?加強(qiáng)對(duì) ICU環(huán)境的監(jiān)控 ,進(jìn)行分區(qū)管理 ,建立隔離病房 .嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度 ,無(wú)菌技術(shù)操作規(guī)程 ,探視制度 ,及洗手制度等 ,能夠減少交叉感染的幾率 . ?開(kāi)展醫(yī)院感染監(jiān)控 ,了解侵入性真菌在當(dāng)?shù)氐牟》N及流行情況 . ICU侵襲性真菌感染預(yù)防 推薦意見(jiàn) 3：對(duì)于免疫功能抑制的重癥患者應(yīng)該進(jìn)行抗真菌藥物預(yù)防治療 (A級(jí) )。 ⑤ 血源性： 當(dāng)出現(xiàn)眼底異常、心臟超聲提示瓣膜贅生物、皮下結(jié)節(jié)等表現(xiàn)而血培養(yǎng)陰性時(shí)，臨床能除外其它的感染部位，也要高度懷疑存在血源性真菌感染 臨床特征 ?不明原因的消化道出血 ,包括嘔血 ,血便 ,皮膚黏膜出血 , ?不明原因的血小板減少 . ?不明原因的發(fā)熱 . ?皮膚黏膜上出現(xiàn)水泡癥 ,汗泡癥 . 微生物學(xué)檢查 ① 血液、胸腹水等無(wú)菌體液隱球菌抗原陽(yáng)性； ② 血液、胸腹水等無(wú)菌體液直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)除隱球菌外的其它真菌（鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌可確診）； ③ 未留置尿管情況下，連續(xù) 2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽(yáng)性或尿檢見(jiàn)念珠菌管型； ④ 直接導(dǎo)尿術(shù)獲得的尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽(yáng)性（念珠菌尿105CFU/ml）； ⑤ 更換尿管前后兩次獲得的兩份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽(yáng)性（念珠菌尿 105CFU/ml）； 微生物學(xué)檢查 ⑥ 氣道分泌物（包括經(jīng)口、氣管插管、 BAL、 PSB 等手段獲取的標(biāo)本）直接鏡檢 /細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲 /孢子或真菌培養(yǎng)陽(yáng)性； ⑦ 經(jīng)胸、腹、盆腔引流管 /腹膜透析管等留取的引流液直接鏡檢 /細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲 /孢子或真菌培養(yǎng)陽(yáng)性； ⑧ 經(jīng)腦室引流管留取的標(biāo)本直接鏡檢 /細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲 /孢子或培養(yǎng)陽(yáng)性； ⑨ 血液標(biāo)本半乳甘露聚糖抗原 (GM)或 β 1,3D 葡聚糖（ G試驗(yàn)）檢測(cè)連續(xù)兩次陽(yáng)性 侵襲性肺真菌病的診斷依據(jù) ： 臨床特征 ? 主要臨床特征（至少一項(xiàng)） ?IPA：暈征（ halo sign）或空氣新月征（ aircrescent） ?肺孢子菌?。簭浡悦Ａ臃伍g質(zhì)浸潤(rùn) +低氧血癥 ? 次要臨床特征（至少兩項(xiàng)） ?持續(xù)發(fā)熱 96h，經(jīng)積極的抗生素治療無(wú)效 ?咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難等胸部癥狀，以及肺部羅音或胸膜摩擦音等體征（咯血、胸水較細(xì)菌性肺炎高） ?不符合主要臨床表現(xiàn)的新出現(xiàn)的肺部浸潤(rùn)影 診斷的核心因素之三： 微生物學(xué)檢查及組織病理學(xué)檢查 兩主體 三層次 整體水平 蛋白質(zhì)水平 核酸水平 病原體 直接涂片 Ag 測(cè)定 DNA 病原體分離 RNA 人 體 Skin Test 特異 Ab測(cè)定 Biopsy 病原學(xué)診斷 ? 合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng) 2次陽(yáng)性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）； ? 支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽(yáng)性； ? 合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽(yáng)性； ? 支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體； ? 血液標(biāo)本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（簡(jiǎn)稱(chēng) GM）（ ELISA）檢測(cè)連續(xù) 2次陽(yáng)性； ? 血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分 1,3β D葡聚糖（ G試驗(yàn)）連續(xù)2次陽(yáng)性； ? 血液、胸液標(biāo)本隱球菌抗原陽(yáng)性。347:40815. Small vessel angioinvasion 急性侵襲性肺曲菌病 典型 IPA 的影像表現(xiàn)及出現(xiàn)時(shí)間 Caillot D. J Clin Oncol 2022 D0 96% D0 D3 68% D3 31% D7 22% D7 50% D14 19% D14 18% D0 0% D3 8% D7 28% D14 63% Halo sign Nonspecific consolidation Air crescent sign ?主要特征： ?⑴侵襲性肺曲霉感染的胸部 X線(xiàn)和 CT影像學(xué)特征為： ?早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影， ?數(shù)天后病灶周?chē)沙霈F(xiàn)暈輪征， ?約 10?15d后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征； ?⑵肺孢子菌肺炎的胸部 CT影像學(xué)特征為： ?兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。 病理及病理生理改變 臨床真菌病原體感染的變遷特點(diǎn) ?曲霉感染的比例逐年上升， 肺曲霉病 (％ ) ?仍以念珠菌感染為主， 肺念珠菌病 (％ )，其主要致病原以白念 (％ )與熱帶 (12％ )為主。 c、腎移植伴有下列危險(xiǎn)因素 : 年齡＞ 40 歲、糖尿病、 CMV 感染、移植后伴細(xì)菌感染、術(shù)后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥等。 侵襲性真菌感染參照標(biāo)準(zhǔn) ? 危險(xiǎn)（宿主）因素： 無(wú)免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病的患者， 存在免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病的患者 ? 臨床特征： （ 1）主要特征 （ 2）次要特征 ? 微生物學(xué)檢查： 危險(xiǎn)（宿主）因素： 無(wú)免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病的患者，經(jīng)抗生素治療 7296小時(shí)仍有發(fā)熱等感染征象，并滿(mǎn)足下列條件之一者 ① 患者因素： a、老年 (大于 65歲 )、營(yíng)養(yǎng)不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、 COPD等肺部疾病、腎功能不全、嚴(yán)重?zé)齻?/創(chuàng)傷伴皮膚缺損、腸功能減退或腸麻痹等基礎(chǔ)情況 。 ? ICU侵襲性曲霉感染病死率更高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因。 ICU侵襲性真菌感染病原菌 雙相真菌 ? 主要包括申克孢子絲菌、馬內(nèi)菲青霉、莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌； ? 除孢子絲菌病多為皮膚外傷后感染外，其它真菌主要由呼吸道感染； ? 絕大多數(shù)感染者無(wú)癥狀，為自限性疾病，少數(shù)患者可發(fā)展為嚴(yán)重的系統(tǒng)性損害。 組織胞漿菌和球孢子菌 真性致病菌 +內(nèi)源性 ：致病性較弱，屬條件致病性感染。 （ 6）靜脈接種家兔或小白鼠致死，在腎皮質(zhì)上許多小膿瘍。 （二）病性與免疫性 （ 1）皮膚粘膜感染 ：鵝口瘡 （圖示） 、口角糜爛、外陰與陰道炎。 ： 25及 37℃ 皆能生長(zhǎng)，非病原性隱球菌在 37℃ 不能繁殖。侵襲性真菌 感染及治療 是一種不含葉綠素、無(wú)根、莖、葉的分化的 真核細(xì)胞型 微生物。 :酵母型菌落 (二 )致病性： ：腦膜炎、腦炎。 （ 2）內(nèi)臟感染 ：肺炎、支氣管炎、食管炎 腸炎、膀胱炎和腎盂腎炎等。 （四）防治原則 二、曲霉菌： () () () 三、毛霉菌 四、卡氏肺孢菌 新生隱球菌及其莢膜（印度墨水染色） 真菌的致病性及感染特點(diǎn)主要表現(xiàn)為： 淺表真菌感染 真菌機(jī)會(huì)性感染 深部真菌感染 真菌毒素的致病作用 真菌超敏反應(yīng) ?淺表真菌：引起表面 角化組織 如皮膚、毛發(fā)、指（趾）甲感染的真菌。 常見(jiàn)菌： 白假絲酵母菌、新生隱球菌、曲霉菌、毛霉菌、肺孢子菌 侵襲性真菌感染 (IFI)定義 ?侵襲性真菌感染系指真菌侵入人體組織、血液，并在其中生長(zhǎng)繁殖引致組織損害、器官功能障礙和炎癥反應(yīng)的病理改變及病理生理過(guò)程； ? 對(duì)于重癥患者侵襲性真菌感染的定義尚無(wú)統(tǒng)一定論，危險(xiǎn)（宿主）因素，臨床特征以及微生物檢查構(gòu)成了此定義的基礎(chǔ)。 ICU侵襲性真菌感染病原菌 致病性接合菌 ?接合菌可引起接合菌病 ,接合菌包括毛霉目和蟲(chóng)霉目 。 ICU侵襲性真菌感染高危因素 ICU患者 IFI的高危因素包括： ① ICU患者病情危重且復(fù)雜； ②侵入性監(jiān)測(cè)和治療手段的廣泛應(yīng)用； ③應(yīng)用廣譜抗菌藥物； ④合并糖尿病、 COPD、腫瘤等基礎(chǔ)疾?。? ⑤皮質(zhì)激素和免疫抑制劑在臨床上的廣泛應(yīng)用； ICU侵襲性真菌感染高危因素 ICU患者 IFI的高危因素包括： ⑥器官移植廣泛開(kāi)展； ⑦腫瘤化療 /放療、 HIV感染等導(dǎo)致患者免疫功能低下； ⑧ ICU診治手段不斷提高，使重癥患者生存時(shí)間和 ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)。 b、存在念珠菌定植，尤其是多部位定植或某一部位持續(xù)定植。 d、肺移植伴有下列危險(xiǎn)因素： 術(shù)前曲霉支氣管定植、合并呼吸道細(xì)菌感染、 CMV 感染、皮質(zhì)類(lèi)固醇治療等。 ?隱球菌感染比例上升， 肺隱球菌病 (％ ) 肺孢子菌病 (4． 8％ ) 肺毛霉病 (%） ?重癥病例日益增多 （ 19982022 10城市 16個(gè)中心 474例） 中華結(jié)核呼吸雜志 （ 2 ）： 8690 侵襲性真菌病病死率 30％ ~80％ 侵襲性真菌病病死率的演變 曲菌 白念 ?念珠菌屬仍然是侵襲性真菌病 最常見(jiàn)的病原真菌 ?侵襲性念珠菌病的歸因病死率高達(dá) 47% 念珠菌病處理臨床實(shí)踐指南 IDSA 2022 Pappas PG et al. Clinical I