【正文】 在此向老師致以最誠摯的謝意！ 三年轉(zhuǎn)眼即過，感謝對我無私奉獻(xiàn)的所有任課老師，是你 們讓我學(xué)會了更多的知識，讓自己改變了對生活的態(tài)度。 21 世紀(jì)的新藥研究，先導(dǎo)化合物的設(shè)計將成為熱點、計算機輔助藥物設(shè)計系統(tǒng)與生物工程相結(jié)合，將會使 21 世紀(jì)的新藥研究出現(xiàn)突飛猛進(jìn)的發(fā)展。具有一定規(guī)模及代表性的企業(yè)只有上市公司如華海藥業(yè)、中科合臣等，存在產(chǎn)品單一、生產(chǎn)過程環(huán)境污染嚴(yán)重、有毒有 害醫(yī)藥中間體品種仍在大量生產(chǎn)與使用等問題。隨著近年來國際范圍內(nèi)競爭的加劇，以及發(fā)達(dá)國家對環(huán)保要求的日益提高，世界各大醫(yī)藥化學(xué)公司紛紛將產(chǎn)品戰(zhàn)略的重點集中在了最終產(chǎn)品的研究和市場開拓上，而將涉及大量專有技術(shù)的中間體轉(zhuǎn)向?qū)ν獠少?，實行“外部協(xié)作”生產(chǎn)組織方式，減少一次性投資，分散風(fēng)險 ，降低總成本水平。 自 2021 年 6 月 1 口起，歐盟宣布實施 REACH 法規(guī)，法規(guī)主要包括化學(xué)品的注冊、評估、批準(zhǔn)及限制等重要內(nèi)容，對在歐盟內(nèi)生產(chǎn)和進(jìn)口的 3萬多種化學(xué)品及其下游的紡織、輕工、制藥等行業(yè)的產(chǎn)品提出了更嚴(yán)格的環(huán)境保護(hù)和安全性要求。原來工藝是每進(jìn)行一步反應(yīng)，都需要將產(chǎn)物蒸餾提純，不但造成工藝路線時間長，而且反應(yīng)收率降低，通過改用一種溶劑進(jìn)行全部反應(yīng)，逐漸使成本降低到 15 萬左右，產(chǎn)品的價格也降低到 30 萬 /噸以內(nèi)?，F(xiàn)在國內(nèi)每年對氨噻肟酸的需求在 500t 左右，開發(fā)該產(chǎn)品，其前景十分看好。 但 氨 噻 肟 酸 的 活 性 較 低 ，不 能 與 7－ ACA直 接 反 應(yīng) ，需 要 再 進(jìn) 一 步 制備成 AE活 性 酯 以 提 高 其 活 性 。 第二節(jié)：氨噻肟酸及其衍生物合成路線 常 用 的 合 成 路 線 是 乙 酰 乙 酸 乙 酯 經(jīng) 過 肟 化 、醚 化 、溴 化 、環(huán) 合 、水解 、 精 制 、 脫 水 等 步 驟 。經(jīng)過近 20 年的實踐，生產(chǎn)技術(shù)已經(jīng)基本定型，目前國內(nèi)主要采用已酰乙酸乙酯為原料生產(chǎn) 。 第一節(jié) 廢水處理技術(shù) 氨噻肟酸生產(chǎn)廢水回用的方法，屬于廢水回收領(lǐng)域 。其中鹵化反應(yīng)是最具有危 險性的步驟，且鹵化反應(yīng)為強放熱反應(yīng)，必須有良好的冷卻和物料配比控制系統(tǒng)。以乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)過肟化、甲基化、鹵化、環(huán)合和水解五步反應(yīng)合成氨噻肟酸。 其上游原料為硫脲，下游產(chǎn)品為頭孢噻肟鈉。氨噻肟酸售價為 萬元 /t。 2 第二章 氨噻肟酸的性質(zhì)及用途 第一節(jié) 氨噻肟酸的簡介 氨噻肟酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于氨噻肟頭孢菌素的合成。 河 北 化 工 醫(yī) 藥 職 業(yè) 技 術(shù) 學(xué) 院 畢 業(yè) 論 文 氨噻肟酸的合成工藝及發(fā)展前景 姓 名 葛帥坤 學(xué) 號 1202130324 專 業(yè) 應(yīng)用化工技術(shù) 班 級 應(yīng)化 1303 班 指導(dǎo)教師 胡亞偉 完成時間 2021 年 12 月 25 日 化 學(xué) 與 環(huán) 境 工 程 系 摘要 氨噻肟酸為醫(yī)藥中間體，作為抗生素側(cè)鏈被廣泛應(yīng)用 ，隨著我國醫(yī)藥企業(yè)的迅速發(fā)展，氨噻肟酸 的 需求量 迅猛增加， 其 對 市場 的 推動作用 也日趨 增加。頭孢菌素是國內(nèi)外七十年代發(fā)展起來的新型抗菌素藥物，抗菌力很強。氨噻肟酸國內(nèi)僅有少數(shù)廠家生產(chǎn)，其產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)量，均難以滿足進(jìn)一步 發(fā)展需要。 3 第三節(jié) 氨噻肟酸的主要用途 氨噻肟酸主要用于抗生素醫(yī)藥中間體，是頭孢噻肟鈉、頭孢三嗪（頭孢曲松 ）、頭孢替夫、頭孢雙唑、頭孢唑喃等的中間體；頭孢塔齊定等的側(cè)鏈和 RH756 頭孢氨噻三嗪等的側(cè)鏈。該工藝較為成熟，屬于單步法反應(yīng) ［ 310］ 。否則超溫超壓會引發(fā)設(shè)備爆炸事故。 將肟化和甲基化變成一步反應(yīng)，步驟為：肟化和甲基化：用水解處理水溶解亞硝酸鈉，在酸性條件下與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)，肟化結(jié)束后，加入純堿、甲醇和硫酸二甲 酯，反應(yīng)結(jié)束后分層，萃取廢水中的反應(yīng)產(chǎn)物，萃取液和有機相蒸餾回收萃取劑循環(huán)利用，廢水回收溶劑后排放；水解：加入去離子水溶解環(huán)合酯后調(diào)節(jié) pH，加入 絡(luò)合劑、助脫色劑和脫色劑，然后抽濾和離心；濾渣淋洗烘干，得干燥產(chǎn)品，離心分離的濾液及淋洗水，回到肟化反應(yīng)中循環(huán)使 用 ，這種方法 減少 了 廢水排放所帶走的產(chǎn)品，產(chǎn)品收率大大提高。氨噻肟酸生產(chǎn)過程中特點是生成環(huán)合物之前一直呈現(xiàn)液態(tài)，無法計量，因此中間控制和質(zhì)量分析十分困難，盡管已經(jīng)開發(fā)出薄層層析的方法，但距離指導(dǎo)生產(chǎn)仍有一定差距。 肟 化 ：乙 酰 乙 酸 乙 酯（ 以 下 簡 稱 三 乙 ）在 低 溫 下 與 亞 硝 酸（ 由 亞 硝酸 鈉 和 硫 酸 反 應(yīng) 制 得 ），生 成 肟 化 物 ，肟 化 物 有 順 反 異 構(gòu) 體 。 酸與促進(jìn)劑 DM在 脫 水 劑 的 作 用 下 ， 進(jìn) 一 步 反 應(yīng) 生 成 AE活 性 酯 。 中國加入 WTO 后，將有利于國內(nèi)醫(yī)藥中間體的外銷出口，對醫(yī)藥中間體的發(fā)展有利，也對氨噻肟酸產(chǎn)品有利。 目前國內(nèi)一般是將雙乙烯酮水 解成乙酰乙酸乙酯，再經(jīng)過肟化、醚化、環(huán)合、水解等步驟制備 氨噻肟酸 系列產(chǎn)品，國外一般是由雙乙烯酮直接與液溴或液氯反應(yīng)，制備成 4溴丁酰衍生物或 4氯丁酰氯衍生物，再繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)，最終制備出氨噻肟酸系列產(chǎn)品。其中人用藥與獸藥可以免 受 REACH 法規(guī)制約，但是 REACH 法規(guī)仍然保留了一些將對醫(yī)藥企業(yè)產(chǎn)生巨大影響的條款，對中國，尤其是出口型醫(yī)藥企業(yè)而言，提出了更多的挑戰(zhàn)，同時也蘊涵著很多機遇。 目前，發(fā)展中國家的供應(yīng)商已經(jīng)成為醫(yī)藥中間體生產(chǎn)的重要組成部分，主要集中在中國和印度。因此今后我國醫(yī)藥中間體工業(yè)重點要做到裝置規(guī)?；?、產(chǎn)品系列化、生產(chǎn)應(yīng)用環(huán)?；?。組合化學(xué)與高通量篩選相結(jié)合，構(gòu)成了發(fā)現(xiàn)新藥的高速公路 [14]。感謝我的朋友、同學(xué)們給我的幫助和支持，讓我更有了動力。在大學(xué)和胡老師相處的幾年中，老師那認(rèn)真嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹螌W(xué)態(tài)度、孜孜不倦的求學(xué)精神、還有不斷開拓創(chuàng)新的學(xué)術(shù)精神、一絲不茍的工作作風(fēng)以及寬廣扎實的理