【正文】 ⑥ 標(biāo)記物是否穩(wěn)定等。 但是 ， 目前仍然 有許多問題需要注意和解決。由于對指定殘留物的定量分析通常較繁瑣，可開發(fā)某些有足夠靈敏度且快速的非專屬性檢驗(yàn)方法，如測定總有機(jī)碳。容器具、設(shè)備等的清潔效果與清潔周期均需經(jīng)驗(yàn)證后確定。 d1。毒性數(shù)據(jù) LD50= 80mg舉例檢測的殘留量為 2020mg,符合最低限度要求。 100cm2 75000cm2247。常做的實(shí)驗(yàn)是將原噴灑到模擬表面的溶液直接滴到棉簽上，全部吸收后再浸入提取溶劑中。這些濃度應(yīng)該包括被測物合格標(biāo)準(zhǔn)濃度，一般是 25%到 150%的被測物的殘留限度，也曾有人用 10%到 500%。定量限一般要求 RSD不大于 10%。 LOD一般是噪音的三倍量， LOQ一般是十倍量。總有機(jī)碳測定法 (TOC,Total Organic Carbon)（見表 3）具有靈敏度高 (1ppb),測試快速等優(yōu)點(diǎn)。如果用的是色譜方法，也可以換一根柱子，最好是不同的批號甚至是不同供應(yīng)商的。精密度一般以相對標(biāo)準(zhǔn)偏差的百分?jǐn)?shù)來表示，對雜質(zhì)定量的系統(tǒng)精密度一般要求 RSD不大于 5%。這個濃度應(yīng)予以去除，因?yàn)槿绻嗽擖c(diǎn)， R2為 ，去除該點(diǎn)后， R2為 ，滿足了事先設(shè)定的要求，并且截距顯著降低。不同的分析方法，要求不同。 1) 檢驗(yàn)方法的專屬性 專屬性系指在其他成分（如雜質(zhì)、降解物、輔料等）可能存在的情況下，采用的分析方法能夠準(zhǔn)確測定被測物的特性的能力。11 舉個例子：某企業(yè)生產(chǎn)高活性的藥物 A，同一套設(shè)備也用于生產(chǎn)藥物 B，通過相關(guān)的計(jì)算得出，設(shè)備清潔后藥物 A的殘留限度為 10ppm。選擇與設(shè)備相同的板材，在數(shù)塊規(guī)定大小相同的區(qū)域內(nèi)，分別均勻噴灑已知 濃度、不同體積的標(biāo)記物對照品溶液，并使 標(biāo)記物對照品表面濃度范圍能涵蓋實(shí)際殘留濃度。 空白品生產(chǎn) ： 設(shè)備清洗后 ,加工一批空白物料 ,檢測空白品中的殘余物含量。而有效、穩(wěn)定的清洗方法能有效防止藥品生產(chǎn)的交叉污染。萬級 :雜菌總數(shù)小于 1CFU/25cm2(擦拭法 ),雜菌總數(shù)小于 10CFU在光滑平面 ,人的目測潔凈限度可達(dá) 到 1~4μ g 2）取樣方法的選擇 取樣方法一般分為兩種， 一是擦拭取樣法，二是沖洗取樣法 （ 1） 擦拭取樣方法通常使用棉簽，按《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》中的擦拭取樣方法。此外還應(yīng)制作詳細(xì)的、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牟僮饕?guī)程，以減少人為操作偏差；設(shè)備清潔后，必須干燥，不能存水，否則易染菌或是生菌等 [1] 9 3 驗(yàn)證清洗規(guī)程草案 制定驗(yàn)證方案 根據(jù)設(shè)備評估選擇清潔標(biāo)記物 由于設(shè)備可能生產(chǎn)多個品種，先要掌握每個品種活性成分的理化性質(zhì)等信息，如，溶解度、活性或毒性、粘度、吸附性、活性成分的濃度、日劑量范圍、生產(chǎn)批量、輔料對清潔設(shè)備的影響等。對生產(chǎn)結(jié)束到開始清潔的最長時間、連續(xù)生產(chǎn)的最長時間、已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長存放時間等都要做出規(guī)定。亦可用于粉末注射劑，但不適合于對產(chǎn)品質(zhì)量有損害的場合。 （ 2）高壓蒸氣滅菌法 用高溫加高壓滅菌，不僅可殺死一般的細(xì)菌，對細(xì)菌芽胞也有殺滅效果 ，是最可靠、應(yīng)用最普遍的物理滅菌法。由于不存在任何有毒殘留物，因此被稱為無污染消毒劑。其中： ?甲醛消毒是當(dāng)前潔凈室常用的一種消毒方式。常用的消毒劑有新潔爾滅、戊二烷， 75%異丙醇、 75%乙醇等 。環(huán)境溫度在 200C、相對濕度為 40%～ 60%的條件下，紫外燈的滅菌效果最好。滅菌是指殺死或去除物質(zhì)中的全部微生物，具有絕對意義。半自動清洗是指超聲波清洗。對于細(xì)長零件要懸掛，如平放，要用多個支撐點(diǎn)，以避免腐蝕和變形；⑦對液壓元件、潤滑油孔應(yīng)加以堵塞保護(hù)，以免掉進(jìn)污物或塵屑；⑧各部件應(yīng)分箱放置，避免丟失和混淆。 2） 設(shè)備的拆卸 拆裝不僅增加了修理的工作量，而且對零件的壽命也是有很大的影響。 3） 待清潔設(shè)備表面的材質(zhì) 在選擇清潔溶劑時必須考慮清潔溶劑及其揮發(fā)氣體將于哪些材質(zhì)直接接觸，確認(rèn)清潔溶劑和它的揮發(fā)氣體不會與待清潔設(shè)備和設(shè)備部件（如密封圈、管口和泵等） 的材質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，以及清潔溶劑的揮發(fā)氣體對可能接觸的材質(zhì)的影響。 4 2 清潔驗(yàn)證 清洗規(guī)程草案 的制定 清洗規(guī)程草案 的 內(nèi) 容 清洗規(guī)程草案應(yīng)包括以下內(nèi)容 :清潔目的、 清潔劑 、 設(shè)備的拆卸、設(shè)備的清洗、設(shè)備的消毒與滅菌、清潔后檢查的要求，干燥與儲存條件、清潔有效期等 [1]。 清潔驗(yàn)證是針對清潔規(guī)程進(jìn)行驗(yàn)證，通過科學(xué)的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，證明 按清潔規(guī)程清潔的設(shè)備，能始終如一地達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。第二部分： 怎樣制定一個合理的、完整的清潔驗(yàn)證清洗規(guī)程？通過對清洗規(guī)程內(nèi)容逐一介紹，比方說如何選用清潔溶劑？清潔方式有哪些？要清潔的對象是什么？我們?nèi)绾螌⑦@些物質(zhì)清除？清潔完了后還應(yīng)怎樣處理？等等，當(dāng)我們對這些了解后，才能根據(jù)不同的設(shè)備制定出符合該設(shè)備的清潔規(guī)程；第三部分： 當(dāng)制定出清潔規(guī)程后，我們這一章節(jié)主要的就是對所制定的清潔規(guī)程進(jìn)行驗(yàn)證，通 過制定合格的清潔驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，選取適當(dāng)?shù)娜狱c(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，看是否在合格標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。 4．指導(dǎo)老師意見： 該選題具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，學(xué)生通過查閱文獻(xiàn)結(jié)合在藥企實(shí)習(xí)經(jīng)驗(yàn)，掌握制藥設(shè)備驗(yàn)證相關(guān)理論知識，思路清晰，重點(diǎn)突出，通過努力，能夠完成課題，達(dá)到預(yù)期的目 標(biāo)。 ⑶ 清洗規(guī)程草案 首先，通過了解清洗規(guī)程草案內(nèi)容、清潔規(guī)程草案的要點(diǎn)，制定清洗規(guī)程草案；其次，根據(jù)樣品的性質(zhì)，選用擦洗法或者是沖洗法對樣品進(jìn)行采集，分析得出制劑殘留物的含量，看是否在清潔標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)，若在，則說明制定的清洗規(guī)程草案符合要 求，可投入使用。由于最 低殘留量的合格標(biāo)準(zhǔn)目前沒有統(tǒng)一規(guī)定，企業(yè)可通過擦拭法和淋洗液法這兩種清潔驗(yàn)證較廣泛使用的方法，再根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設(shè)備實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。 必讀參考資料： [1] 陳伙德，羅燕平 .凍干粉針劑配制灌裝系統(tǒng)的清潔驗(yàn)證 .中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 ,2020,41(9): 704708. [2] 曾慧蘭 .高效濕法制粒機(jī)的清潔驗(yàn)證 .海峽藥學(xué)， 2020,22(3):2425. [3] 左敏 .固體制劑生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證 .中國制藥裝備， 2020,8(8):3033. [4] 黎陽 . 淺談藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證 .中國藥事 ,2020,22(8):654656. [5] 陳雯秋 .清潔驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)的制定 .醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2020,24(5):452453. [6] 陳雯秋 .清潔驗(yàn)證中分析方法的驗(yàn)證 .中國藥業(yè)， 2020,14(4):1718. [7] 程艷 .制藥企業(yè)工藝設(shè)備的清潔規(guī)程及清潔驗(yàn)證 .中國藥業(yè)， 2020,15(9):1920. [8] 韓玉華 .制藥設(shè)備污染源及清潔驗(yàn)證指標(biāo) .山東醫(yī)藥工， 2020,22(6):50. [9] 劉華本 .制藥設(shè)備清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵步驟 .醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2020,28(5):681683. [10] W illiam E,Hall M. Determining appropriate acceptance criteria for cleaning programs[J]. J Valid Technol,2020,10(2):120. [11] Herbert J,Kaiser PhD,Bruce of analytical methods used in cleaning validation[J].J Valid Technol,2020,10(3):219. 指導(dǎo)教師簽名： 教研室主任簽名： 畢業(yè)設(shè)計(jì) (論文 )開題報(bào)告 題目 制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證 1．目的及意義（含國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀分析）： 通過對一些制藥企業(yè)清潔驗(yàn)證情況的現(xiàn)狀調(diào)查，總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)目前主要存在以下問題：①企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)對驗(yàn)證重視度不夠，沒有認(rèn)識到清潔驗(yàn)證的必要性，把驗(yàn)證工作當(dāng)成是應(yīng)付 GMP認(rèn)證和檢查的臨時任務(wù)；②企業(yè)人員對清潔驗(yàn)證方法和程序認(rèn)識模糊，特別是最低殘留量限度如何界定，概念不清；③清潔驗(yàn)證費(fèi)時費(fèi)力，部分責(zé)任心不強(qiáng)的人員不能真正嚴(yán)格按要求實(shí)施；④藥品監(jiān)管部門對 清潔驗(yàn)證重視度和檢查力度不夠，不能夠給企業(yè)很好的指導(dǎo)，各個企業(yè)只是“摸著石頭過河”，企業(yè)在 GMP認(rèn)證或檢查時，容易蒙混過關(guān)。本課題通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對清洗方法的選擇、清洗規(guī)程草案的制定、清洗規(guī)程草案的驗(yàn)證、驗(yàn)證方法的驗(yàn)證、清潔合格標(biāo)準(zhǔn)的制定等方面進(jìn)行歸納分析，為藥品生產(chǎn)企業(yè)的清潔驗(yàn)證提供新方法和新思路。 要求完成的主要任務(wù)及其時間安排 : 主要任務(wù)： ① 學(xué)習(xí)國 內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的檢索方法。 由此得出，對清潔驗(yàn)證的認(rèn)識和技術(shù)要求是其重要的一環(huán)。總之，制藥設(shè)備清潔是保證藥品安全有效的重要措施。 殘留限量 =安全日攝用量下批產(chǎn)品含最少制劑數(shù) 下批產(chǎn)品折算成最少制劑數(shù) =最小批產(chǎn)量／最大日劑量 ⑷ 驗(yàn)證檢驗(yàn)方法及結(jié)果 準(zhǔn)備至少五個覆蓋中間濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液（建議在分析方法濃度的 50%150%范圍內(nèi)），相關(guān)系數(shù)不得小于 。同意開題。 通過一系列的歸納分析，可以為藥品生產(chǎn)企業(yè)的清潔驗(yàn)證提供新方法和新思路，從而也表明清潔驗(yàn)證的重要性。清潔驗(yàn)證首先要清楚清潔驗(yàn)證是針對特定的產(chǎn)品所使用的設(shè)備清潔規(guī)程是否適用該產(chǎn)品的清洗方法和程序進(jìn)行驗(yàn)證，其次多個產(chǎn)品共用設(shè)備時，本次生產(chǎn)的產(chǎn)品殘留是否帶入下一批次另一不同產(chǎn)品中，從而影響另一產(chǎn)品的安全和療效。 設(shè)備的清洗規(guī)程應(yīng)遵循以下原則 [2]： (1) 有明確的洗滌方法和洗滌周期 (2) 明確關(guān)鍵設(shè)備的清洗驗(yàn)證方法 (3) 清洗過程及清洗后檢查的有關(guān)數(shù)據(jù)要有記錄并保存 (4) 無菌設(shè)備的清洗，尤其是直接 接觸藥品的部位和部件必須滅菌，并標(biāo)明滅 菌 日期 ，必要時進(jìn)行生物學(xué)的驗(yàn)證。 4） 清潔溶劑的使用方法 溶劑的性質(zhì)不同決定了其使用的方法不同。但對于不拆卸的部分必須經(jīng)過整體檢驗(yàn)，確保使用的質(zhì)量，否則會使隱患缺陷在使用中發(fā)生故障和事故，這是絕度不允許的。 設(shè)備的清洗 1）清洗對象 設(shè)備上的殘留物，一般指最終產(chǎn)品、活性成分或在生產(chǎn)中產(chǎn)生的其他物質(zhì)（如中間產(chǎn)物、副產(chǎn)物或已知物質(zhì)的降解產(chǎn)物等）。大型固定設(shè)備（系統(tǒng)）需采用在線清洗（ cleaning inpiacej,即 CIP）。我們平常所說的滅菌準(zhǔn)確的說應(yīng)該稱為“殺菌”。 ② 照射角度與距離。一般來說，消毒劑僅對細(xì)菌繁殖體有效，并不能殺死芽孢。當(dāng)相對濕度在 65%以上、溫度在 24～ 400C時，消毒效果達(dá)到最好。臭氧需要安裝臭氧發(fā)生器，可采用循環(huán)局部滅菌，也可利用 HVAC系統(tǒng)通風(fēng)管，送回風(fēng)進(jìn)行消毒。主要用于能耐高溫的物品，如金屬器械、玻璃、搪瓷、敷料、橡膠及一些藥物的滅菌。 （ 4） 輻射滅菌法 本法系指將滅菌產(chǎn)品置于適宜放射源輻射的 r射線或適宜的電子加速器發(fā)生的電子束中進(jìn)行電離輻射而達(dá)到殺滅微生物的方法。舉個例子，潔凈級別的不同那么潔凈有效期則不同，口服固體制劑車間（ 30萬潔凈級別）容器具使用后清潔，其清潔有效期定為幾天更為合理，不銹鋼桶的有效期就是定為了 5天，超過 5天，使用前需要重新按規(guī)程清潔后方能使用。如果品種多，它們的溶解性差異大，那么可以把性質(zhì)相近的分組考慮，如水溶性和脂溶性共用的配料罐。取樣點(diǎn)的面積是不固定的，可能會因?yàn)樵O(shè)備的復(fù)雜程度及尺寸大小而發(fā)生變化。 cm2殘留水平 (GMP檢查員培訓(xùn)教材 )。 100mL1,內(nèi)毒素小于 目前常用的設(shè)備清潔驗(yàn)證的方法有擦拭法、沖洗法、空白品生產(chǎn)、直接進(jìn)行調(diào)換品種的生產(chǎn) ,在調(diào)換品種中檢查殘余物、外觀檢查法、有機(jī)溶媒提取法 [8]。這是檢查設(shè)備清潔情況及殘余物對下一品種污染情況的最直接明了的方法