【正文】 行電離輻射而達(dá)到殺滅微生物的方法。 高壓蒸氣滅菌的注意事項(xiàng)：①包裹不應(yīng)過大、過緊，一般應(yīng)小于 30cm 30cm 50cm；②高壓鍋內(nèi)的包裹不要排得太密，以免妨礙蒸氣透入，影響滅菌效果；③壓力、溫度和時(shí)間達(dá)到要求時(shí)，指示帶上和化學(xué)指示劑即應(yīng)出現(xiàn)已滅菌的色澤或狀態(tài)；④易燃，易爆物品，如碘仿，苯類等，禁用高壓蒸氣滅菌；⑤銳 性器械，如刀、剪不宜用此法滅菌，以免變鈍；⑥瓶裝液體滅菌時(shí)，要用玻璃紙和紗布包扎瓶口；如有橡皮塞時(shí)，應(yīng)插入針頭排氣；⑦應(yīng)有專人負(fù)責(zé)，每次滅菌前，應(yīng)檢查安全閥的性能，以防壓力過高發(fā)生爆炸，保證安全使用；⑧注明滅菌日期和物品保存時(shí)限，一般可保留 l～ 2周。主要用于能耐高溫的物品，如金屬器械、玻璃、搪瓷、敷料、橡膠及一些藥物的滅菌。 （二） 常用的滅菌方法有：高溫干燥滅菌、高壓蒸汽滅菌、氣體滅菌、放射性滅 菌等。臭氧需要安裝臭氧發(fā)生器，可采用循環(huán)局部滅菌，也可利用 HVAC系統(tǒng)通風(fēng)管，送回風(fēng)進(jìn)行消毒。 ?臭氧消毒是近年來發(fā)展起來的一種消毒方式。當(dāng)相對濕度在 65%以上、溫度在 24～ 400C時(shí)，消毒效果達(dá)到最好。?無菌用的消毒劑必須在層流工作臺上用 后方能使用。一般來說，消毒劑僅對細(xì)菌繁殖體有效，并不能殺死芽孢。自外地的殺菌能力隨使用時(shí)間的增加而減退，國產(chǎn)紫外燈的平均壽命一般為 2020小時(shí)左右。 ② 照射角度與距離。紫外線的滅菌只限于被照物得表面及空氣消毒。我們平常所說的滅菌準(zhǔn)確的說應(yīng)該稱為“殺菌”。洗滌后要注意使用油孔、油路暢通無阻礙并用木銷堵塞孔口，以防裝配前污物調(diào)入其中； （ 4） 清洗時(shí)，必須保持足夠的清洗時(shí)間，以保證徹底清洗油污； （ 5） 精密 零件和鋁合金件不易采用強(qiáng)堿性溶液浸洗。大型固定設(shè)備（系統(tǒng)）需采用在線清洗（ cleaning inpiacej,即 CIP）。 ③ 微生物污染， 制藥設(shè)備的維護(hù)、清潔或停用狀態(tài) ,均可能提供微生物增殖的機(jī)會 ,進(jìn)而影響產(chǎn)品質(zhì)量。 設(shè)備的清洗 1）清洗對象 設(shè)備上的殘留物，一般指最終產(chǎn)品、活性成分或在生產(chǎn)中產(chǎn)生的其他物質(zhì)（如中間產(chǎn)物、副產(chǎn)物或已知物質(zhì)的降解產(chǎn)物等）。③使用合理 的 工具和設(shè)備，避免猛敲狠打，嚴(yán)禁直接捶打機(jī)件的工作面。但對于不拆卸的部分必須經(jīng)過整體檢驗(yàn)，確保使用的質(zhì)量，否則會使隱患缺陷在使用中發(fā)生故障和事故，這是絕度不允許的。如果非的使用強(qiáng)酸或是強(qiáng)堿的溶劑時(shí)，那么在最后的工序中是必須將清洗液統(tǒng)一收集后通過調(diào)節(jié) PH的方法將溶液調(diào)至其規(guī)定的范圍方可排放。 4） 清潔溶劑的使用方法 溶劑的性質(zhì)不同決定了其使用的方法不同。明確殘留物的化學(xué)性質(zhì)就可以選擇何種清潔溶劑。 設(shè)備的清洗規(guī)程應(yīng)遵循以下原則 [2]： (1) 有明確的洗滌方法和洗滌周期 (2) 明確關(guān)鍵設(shè)備的清洗驗(yàn)證方法 (3) 清洗過程及清洗后檢查的有關(guān)數(shù)據(jù)要有記錄并保存 (4) 無菌設(shè)備的清洗，尤其是直接 接觸藥品的部位和部件必須滅菌，并標(biāo)明滅 菌 日期 ，必要時(shí)進(jìn)行生物學(xué)的驗(yàn)證。制藥設(shè)備最低殘留量標(biāo)準(zhǔn)是指經(jīng)過清洗后的設(shè)備中的殘留物 (包括微生物 )量不影響下批產(chǎn)品規(guī)定的療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。清潔驗(yàn)證首先要清楚清潔驗(yàn)證是針對特定的產(chǎn)品所使用的設(shè)備清潔規(guī)程是否適用該產(chǎn)品的清洗方法和程序進(jìn)行驗(yàn)證，其次多個(gè)產(chǎn)品共用設(shè)備時(shí)，本次生產(chǎn)的產(chǎn)品殘留是否帶入下一批次另一不同產(chǎn)品中，從而影響另一產(chǎn)品的安全和療效?？梢钥闯觯瑢η鍧嶒?yàn)證的認(rèn)識和技術(shù)要求是其重要的一環(huán)。 通過一系列的歸納分析，可以為藥品生產(chǎn)企業(yè)的清潔驗(yàn)證提供新方法和新思路，從而也表明清潔驗(yàn)證的重要性。本人完全意識到本聲明的法律后果由本人承擔(dān)。同意開題。 3．進(jìn)度安排： 2020年 3月 7日～ 5月 13日 查閱相關(guān)文獻(xiàn)，整理并撰寫畢業(yè)論文初稿，定期交論文指導(dǎo)老師審查。 殘留限量 =安全日攝用量下批產(chǎn)品含最少制劑數(shù) 下批產(chǎn)品折算成最少制劑數(shù) =最小批產(chǎn)量／最大日劑量 ⑷ 驗(yàn)證檢驗(yàn)方法及結(jié)果 準(zhǔn)備至少五個(gè)覆蓋中間濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液（建議在分析方法濃度的 50%150%范圍內(nèi)），相關(guān)系數(shù)不得小于 。而有效的清潔溶劑，則根據(jù)產(chǎn)品組及其標(biāo)記物的性質(zhì)選擇?？傊?，制藥設(shè)備清潔是保證藥品安全有效的重要措施。制藥企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品原輔材料的溶解性、活性、毒性、穩(wěn)定性及清洗使用的清潔劑等情況加以綜合分析，選擇作為最低殘留量的物質(zhì)和計(jì)算出其安全指標(biāo)。 由此得出，對清潔驗(yàn)證的認(rèn)識和技術(shù)要求是其重要的一環(huán)。 2020 年 3 月 7日～ 5月 13日 查閱相關(guān)文獻(xiàn)，整理并撰寫畢業(yè)論文初稿，定期交論文指導(dǎo)老師審查。 要求完成的主要任務(wù)及其時(shí)間安排 : 主要任務(wù)： ① 學(xué)習(xí)國 內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的檢索方法。 畢 業(yè) 設(shè) 計(jì)（論 文） 制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證 教 學(xué) 系： 化學(xué)與制藥工程 系 學(xué)號 10310507122 畢業(yè)設(shè)計(jì) (論文 )任務(wù)書 學(xué)生姓名 專業(yè)班級 制藥 1071 指導(dǎo)教師 工作單位 化學(xué)與制藥工程系 設(shè)計(jì) (論文 )題目 制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證 設(shè)計(jì)（論文）主要內(nèi)容： 設(shè)備的清潔是指在某種條件下，用一種或 一套清洗方法，清除殘留在設(shè)備上可見及不可見產(chǎn)品組分的過程，并達(dá)到可接受的殘留限度。本課題通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對清洗方法的選擇、清洗規(guī)程草案的制定、清洗規(guī)程草案的驗(yàn)證、驗(yàn)證方法的驗(yàn)證、清潔合格標(biāo)準(zhǔn)的制定等方面進(jìn)行歸納分析，為藥品生產(chǎn)企業(yè)的清潔驗(yàn)證提供新方法和新思路。 進(jìn)度安排： 2020年 12月 27～ 2020年 1月 20日 收集資料文獻(xiàn)，完成開題報(bào)告。 必讀參考資料： [1] 陳伙德，羅燕平 .凍干粉針劑配制灌裝系統(tǒng)的清潔驗(yàn)證 .中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 ,2020,41(9): 704708. [2] 曾慧蘭 .高效濕法制粒機(jī)的清潔驗(yàn)證 .海峽藥學(xué)， 2020,22(3):2425. [3] 左敏 .固體制劑生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證 .中國制藥裝備， 2020,8(8):3033. [4] 黎陽 . 淺談藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證 .中國藥事 ,2020,22(8):654656. [5] 陳雯秋 .清潔驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)的制定 .醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2020,24(5):452453. [6] 陳雯秋 .清潔驗(yàn)證中分析方法的驗(yàn)證 .中國藥業(yè)， 2020,14(4):1718. [7] 程艷 .制藥企業(yè)工藝設(shè)備的清潔規(guī)程及清潔驗(yàn)證 .中國藥業(yè)， 2020,15(9):1920. [8] 韓玉華 .制藥設(shè)備污染源及清潔驗(yàn)證指標(biāo) .山東醫(yī)藥工， 2020,22(6):50. [9] 劉華本 .制藥設(shè)備清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵步驟 .醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2020,28(5):681683. [10] W illiam E,Hall M. Determining appropriate acceptance criteria for cleaning programs[J]. J Valid Technol,2020,10(2):120. [11] Herbert J,Kaiser PhD,Bruce of analytical methods used in cleaning validation[J].J Valid Technol,2020,10(3):219. 指導(dǎo)教師簽名： 教研室主任簽名： 畢業(yè)設(shè)計(jì) (論文 )開題報(bào)告 題目 制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證 1．目的及意義（含國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀分析）： 通過對一些制藥企業(yè)清潔驗(yàn)證情況的現(xiàn)狀調(diào)查，總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)目前主要存在以下問題：①企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)對驗(yàn)證重視度不夠，沒有認(rèn)識到清潔驗(yàn)證的必要性，把驗(yàn)證工作當(dāng)成是應(yīng)付 GMP認(rèn)證和檢查的臨時(shí)任務(wù)；②企業(yè)人員對清潔驗(yàn)證方法和程序認(rèn)識模糊，特別是最低殘留量限度如何界定，概念不清；③清潔驗(yàn)證費(fèi)時(shí)費(fèi)力，部分責(zé)任心不強(qiáng)的人員不能真正嚴(yán)格按要求實(shí)施；④藥品監(jiān)管部門對 清潔驗(yàn)證重視度和檢查力度不夠，不能夠給企業(yè)很好的指導(dǎo)，各個(gè)企業(yè)只是“摸著石頭過河”，企業(yè)在 GMP認(rèn)證或檢查時(shí)，容易蒙混過關(guān)。如果多個(gè) 產(chǎn)品使用某些共用設(shè)備，且用同一清洗程序進(jìn)行清潔，則可按需要選擇有代表性的產(chǎn)品做清潔驗(yàn)證。由于最 低殘留量的合格標(biāo)準(zhǔn)目前沒有統(tǒng)一規(guī)定，企業(yè)可通過擦拭法和淋洗液法這兩種清潔驗(yàn)證較廣泛使用的方法，再根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設(shè)備實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。 ⑴ 根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)選擇標(biāo)記物 和清潔溶劑 對清潔標(biāo)記物的選擇，一般選產(chǎn)品組中溶解度小、活性或毒性高的成分作為清潔標(biāo)記物。 ⑶ 清洗規(guī)程草案 首先，通過了解清洗規(guī)程草案內(nèi)容、清潔規(guī)程草案的要點(diǎn)，制定清洗規(guī)程草案；其次，根據(jù)樣品的性質(zhì)，選用擦洗法或者是沖洗法對樣品進(jìn)行采集，分析得出制劑殘留物的含量，看是否在清潔標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)，若在，則說明制定的清洗規(guī)程草案符合要 求，可投入使用。 ⑸ 考察清潔有效期 按規(guī)定的取樣方法對清潔 后的容器和設(shè)備都進(jìn)行清潔有效期考察。 4．指導(dǎo)老師意見： 該選題具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，學(xué)生通過查閱文獻(xiàn)結(jié)合在藥企實(shí)習(xí)經(jīng)驗(yàn)，掌握制藥設(shè)備驗(yàn)證相關(guān)理論知識，思路清晰，重點(diǎn)突出，通過努力，能夠完成課題，達(dá)到預(yù)期的目 標(biāo)。除了文中特別加以標(biāo)注引用的內(nèi)容外，本論文不包括任何其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫的成果作品。第二部分： 怎樣制定一個(gè)合理的、完整的清潔驗(yàn)證清洗規(guī)程？通過對清洗規(guī)程內(nèi)容逐一介紹，比方說如何選用清潔溶劑？清潔方式有哪些？要清潔的對象是什么？我們?nèi)绾螌⑦@些物質(zhì)清除？清潔完了后還應(yīng)怎樣處理？等等，當(dāng)我們對這些了解后，才能根據(jù)不同的設(shè)備制定出符合該設(shè)備的清潔規(guī)程；第三部分： 當(dāng)制定出清潔規(guī)程后，我們這一章節(jié)主要的就是對所制定的清潔規(guī)程進(jìn)行驗(yàn)證，通 過制定合格的清潔驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，選取適當(dāng)?shù)娜狱c(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，看是否在合格標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。 Part 3: when formulate cleaning procedures, we this chapter is mainly for cleaning procedures to verify the, through the development of qualified cleaning validation criteria, selecting proper sampling points, to see if validated in qualified standard inside. Through a series of inductive analysis for a pharmaceutical production enterprise, can provide the cleaning validation of new methods and new ideas, which also shows the importance of cleaning validation. Key words： Pharmaceutical equipment, cleaning procedures, cleaning validation 3 1 緒論 清潔驗(yàn)證的現(xiàn)狀 通過對一些制藥企業(yè)清潔驗(yàn)證情況的現(xiàn)狀調(diào)查，總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)目前主要存在以下問題：①企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)對驗(yàn)證重視度不夠，沒有認(rèn)識到清潔驗(yàn)證的必要性，把驗(yàn)證工作當(dāng)成是應(yīng)付 GMP認(rèn)證和檢查的臨時(shí)任務(wù)；②企業(yè)人員對清潔驗(yàn)證方法和程序認(rèn)識模糊，特別是最低殘留量限度如何界定，概念不清；③清潔驗(yàn)