【正文】 統(tǒng)異常表現(xiàn)，血亮氨酸、異亮氨酸及纈氨酸顯著增高，尿a－酮酸顯著增高即可診斷。 血液透析或腹膜透析降低支鏈氨基酸及a酮酸水平。 補(bǔ)充異亮氨酸和纈氨酸：100～250mg/（二）穩(wěn)定期治療1．對(duì)維生素B1無效型楓糖尿?。航o予不含亮氨酸、異亮氨酸及纈氨酸的特殊奶粉喂養(yǎng)，可補(bǔ)充異亮氨酸和纈氨酸：100～250mg/，要求血氨基酸控制目標(biāo)為：亮氨酸150～300mmol/L，異亮氨酸150～300mmol/L，纈氨酸200～400mmol/L。 補(bǔ)充異亮氨酸和纈氨酸：100～250mg/（3）肝移植2．對(duì)維生素B1有效型楓糖尿?。海?）維生素B1：200～1000mg/d.（2）特殊奶粉：不含亮氨酸、異亮氨酸及纈氨酸甲基丙二酸血癥甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia, MMA）主要是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶（methylmalonylCoA mutase, MCM）或其輔酶鈷胺素(cobalamin,cbl,Vitmin B12)缺陷，導(dǎo)致體內(nèi)甲基丙二酸、丙酸、甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積，引起神經(jīng)、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷，是一種常見的有機(jī)酸血癥，屬于常染色體隱性遺傳病，患病率美國為1：48,000；意大利患病率為1：115,000；德國為1：169,000；日本為1：50,000。二、甲基丙二酸血癥的臨床表現(xiàn)MMA臨床表現(xiàn)各異，往往易于誤診，最常見的癥狀和體征是嗜睡、生長障礙、反復(fù)嘔吐、脫水、呼吸困難、酸中毒、肌張力低下或增高、抽搐、智力、運(yùn)動(dòng)、語言發(fā)育落后及小頭畸形。尿液中甲基丙二酸、甲基枸櫞酸和3羥基丙酸顯著增加。 MMA患者腦CT、MRI 掃描常見對(duì)稱性基底節(jié)損害。維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)：確診MMA患者，需要進(jìn)行VitB12負(fù)荷試驗(yàn)，以便確定是否VitB12是否有效，即連續(xù)三天肌內(nèi)注射VitB12， 1mg/d，若癥狀好轉(zhuǎn)，生化異常改善，則為VitB12有效型。為穩(wěn)定病情可用左旋肉堿，100～300mg/kg/d，靜滴或口服；VitB12，1mg/d，肌注，連續(xù)3～6天。由于這些氨基酸為必需氨基酸，故特殊配方奶粉不能作為蛋白質(zhì)的唯一來源，應(yīng)進(jìn)食少量正常蛋白質(zhì)。 ①維生素B12：用于維生素B12有效型的長期維持治療，每周肌內(nèi)注射1mg，1~2次，部分患兒可口服甲基鈷胺素500～1000μg/d。③甜菜堿：用于合并同型半胱氨酸尿癥患者，500～1000mg/d，口服。⑦氨基甲酰谷氨酸（50～100mg/kg/d）以及苯甲酸鈉（150～250mg/d）治療，可改善高氨血癥以及高甘氨酸血癥。研究表明肝移植僅能部分糾正MMA代謝缺陷，不能預(yù)防腎臟以及神經(jīng)退行性病變的進(jìn)展[17]。（一）預(yù)防甲基丙二酸血癥的發(fā)病預(yù)防甲基丙二酸血癥的發(fā)病必須早期診斷、早期治療，在出生后1～7天內(nèi)診斷和有效治療可避免或減輕神經(jīng)系統(tǒng)受損傷。臨床表現(xiàn)二、丙酸血癥血癥的臨床表現(xiàn)丙酸血癥血癥臨床表現(xiàn)各異，往往易于誤診，最常見的癥狀和體征是嗜睡、生長障礙、反復(fù)嘔吐、脫水、呼吸困難、酸中毒、肌張力低下或增高、抽搐、智力、運(yùn)動(dòng)、語言發(fā)育落后及小頭畸形。尿液中3－羥基丙酸及甲基枸櫞酸顯著增加。MRI 顯示雙側(cè)蒼白球信號(hào)異常，表現(xiàn)為腦白質(zhì)脫髓鞘變性、軟化、壞死、腦萎縮、腦積水等。1.每日所需總蛋白質(zhì)量，～，兒童為30～40g，成人為50～65g，不足部分用不含纈氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸和甲硫氨酸的配方奶，或蛋白質(zhì)替代。由于長期使用抗生素會(huì)導(dǎo)致腸道內(nèi)菌群紊亂，所以不建議長期使用，可在急性期使用。 肝移植 近幾年肝移植作為一種治療PA的方法已取得明顯的進(jìn)步。新生兒疾病篩查，是早期診斷的有效方法，既在新生兒出生1～7天內(nèi)采血，檢測血C3及C3/C2，以便確診或排除丙酸血癥血癥。且隨著對(duì)PA的發(fā)病機(jī)制及診斷治療的研究深入，必將為PA患兒提供更有效的治療方法。 部分患者表現(xiàn)為心肌病、肝腫大及肌無力，肌肉活檢可見脂質(zhì)沉積。部分患者B超可發(fā)現(xiàn)心肌肥大、肝腫大或多囊腎。四、治療采用左旋肉堿治療該病已取得成功，使血漿和肝臟中游離肉堿濃度升高，阻滯低酮型低血糖的發(fā)作，心肌病及肝腫大可在數(shù)月內(nèi)恢復(fù)正常。二、臨床表現(xiàn)典型多種酰基CoA脫氫酶缺乏癥的嬰兒，在新生兒期即有嚴(yán)重表現(xiàn)，出生幾個(gè)小時(shí)內(nèi)呼吸急促、酸中毒和低血糖，靜滴葡萄糖和碳酸氫鈉難以糾正，并很快出現(xiàn)心臟驟停，甚至死亡。急性發(fā)作時(shí)出現(xiàn)低酮性低血糖、酸中毒、高血氨、轉(zhuǎn)氨酶水平升高、乳酸顯著升高。：乳酸、戊二酸、乙基丙二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、2羥基丁酸、2羥基戊二酸、5羥基己酸、3羥基異戊酸和2羥基異己酸增高。：100～200mg/,靜滴，或分3次口服。 應(yīng)用串聯(lián)質(zhì)譜檢測干血濾紙片中的氨基酸和?；鈮A譜，聯(lián)合氣相色譜質(zhì)譜技術(shù)檢測尿液中有機(jī)酸譜，對(duì)遺傳性代謝病進(jìn)行篩查和診斷。 在4981例患兒中共診斷319例(%)24種遺傳代謝病，其中氨基酸代謝病155例（％），8種疾病；有機(jī)酸血癥150例（％），10種疾??；脂肪酸b氧化代謝病14例（％），6種疾病。 HAN Lianshu, YE Jun, QIU Wenjuan, GAO Xiaolan, WANG Yu, JIN Jing, GU Xuefan. 150 of the 319 cases (%) were diagnosed as with 10 kinds of organic acidemias (81 with methylmalonic acidemia, 17 with propionic acidemia, 17 with multiple CoA carboxylase deficiency, 11 with glutaric acidemia type I, 8 with isovaleric acidemia, 6 with bketo thiolase deficiency, 5 with 3methylcrotonylCoA carboxylase deficiency, and 3 with 3hydroxy3methylglutarylCoA lyase deficiency)。 Amino acid。近年來國際上開展的串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)(tandem mass spectrometry, MS/MS)，能夠檢測干血濾紙片中的氨基酸譜和?；鈮A譜，為臨床診斷氨基酸、有機(jī)酸和脂肪酸代謝性疾病的診斷提供了技術(shù)支持，結(jié)合氣相色譜質(zhì)譜（gas chromatography mass spectrometry，GCMS）尿有機(jī)酸檢測，使診斷更加可靠，推動(dòng)了遺傳性代謝病的篩查、診斷和治療[12]。實(shí)驗(yàn)室檢查提示代謝性酸中毒、低血糖、高血氨、高乳酸血癥、高苯丙氨酸血癥和尿酮體陽性等。二、方法：串聯(lián)質(zhì)譜檢測干血濾紙片中?；鈮A和氨基酸的方法參考文獻(xiàn)[3,4]報(bào)道的方法，干血濾紙片經(jīng)含?；鈮A和氨基酸內(nèi)標(biāo)的甲醇萃取，鹽酸正丁醇衍生后，利用串聯(lián)質(zhì)譜進(jìn)行檢測。部分患兒進(jìn)行了酶活性測定、基因突變分析予以確診。臨床資料分析顯示：運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后（70例，％）、智力落后（69例，％）、抽搐（55例，％）和肌張力低下（56例，％）較常見。瓜氨酸血癥2型患兒類似于酪氨酸血癥表現(xiàn)，同時(shí)伴有膽汁酸顯著增高，血氨輕度增高。脂肪酸b氧化代謝病患兒主要為進(jìn)行性的肌張力減退、行走、語言功能倒退、嗜睡或昏迷等，實(shí)驗(yàn)室檢查肌酸激酶增高為其特點(diǎn)。串聯(lián)質(zhì)譜檢測MMA和PA均表現(xiàn)為丙酰肉堿(propionylcarnitine, C3)增高，兩者比較PA高于MMA，差異顯著(z=, P)。四、脂肪酸b氧化代謝病患兒串聯(lián)質(zhì)譜檢測結(jié)果脂肪酸b氧化代謝病患兒檢測結(jié)果見表3。討目前已有許多國家利用串聯(lián)質(zhì)譜進(jìn)行新生兒篩查及臨床疑似患者檢測，使相關(guān)疾病的患病率顯著增加[78,1013]。氣相色譜質(zhì)譜則檢測患者尿中有機(jī)酸輔助診斷。不同的有機(jī)酸血癥患者尿中相應(yīng)的有機(jī)酸水平大量增加，氣相色譜質(zhì)譜通過檢測尿有機(jī)酸水平進(jìn)行有機(jī)酸血癥的檢測。脂肪酸b氧化受阻后，w氧化途徑增強(qiáng)，故尿中出現(xiàn)二羧酸尿，但不具特異性。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查以酸中度、高血氨、乳酸增高和低血糖常見。至于首選那種方法，若臨床表現(xiàn)疑似氨基酸代謝病，首選串聯(lián)質(zhì)譜檢測；若臨床表現(xiàn)為不明原因的酸中毒，疑似有機(jī)酸血癥，首選氣相色譜質(zhì)譜檢測；若臨床表現(xiàn)為肝臟腫大、肌酸激酶增高、肌無力或心肌肥厚，疑似脂肪酸代謝病，首選串聯(lián)質(zhì)譜檢測；對(duì)難以判斷的患者，為縮短患者檢測等候時(shí)間，節(jié)省等候期間的住院或其他費(fèi)用，可同時(shí)進(jìn)行2種方法的檢測。 在各種臨床表現(xiàn)中，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是最常見的癥狀，這包括智能障礙，驚厥發(fā)作，共濟(jì)失調(diào)，構(gòu)音障礙、肌張力改變及未梢神經(jīng)炎等，其中又以智能障礙、驚厥最常見。 1．智能障礙。患者在嬰幼兒期能認(rèn)人，能說話，能坐，能立。西歐及美國所進(jìn)行的大量普查工作表明，由于遺傳性氨基酸代謝異常所引起的智能發(fā)育落后的發(fā)病率約為全部出生活嬰的1：6000。其中20％是苯丙酮尿癥引起的，這類疾病所引起的智能障礙一般具有如下特點(diǎn)：(1)出生時(shí)沒有明顯的異常；(2)開始進(jìn)食若干時(shí)間后(幾天或幾周后)才出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，(3)隨年齡的增長，頭圍越來越小于正常兒童，智能發(fā)育進(jìn)行性障礙，(4)病理解剖顯示腦發(fā)育不良；(5)早期診斷并及時(shí)給予適當(dāng)?shù)娘嬍持委?，多?shù)患者可以不出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)的損害，智能發(fā)育可以正常。 糖代謝及脂質(zhì)代謝障礙中也有相當(dāng)多的病例可引起智能障礙，如半乳糖血癥，各型粘多糖沉積病，尼曼一匹克氏病，GM1及GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病，巖藻糖沉積病，甘露糖沉積病等等。驚厥是很多遺傳性代謝病常見而重要的表現(xiàn)。 苯丙酮尿癥一般不在新生兒期出現(xiàn)驚厥，而在3～4個(gè)月后出現(xiàn)癲癇。 還有的驚厥是低鈉血癥引起。引起慢性進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)的病有Refsum氏病、無B脂蛋白血癥，異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、皮層外軸突發(fā)育不良、氨基己糖苷酶缺乏癥的少年型、乳糖基?；拾贝歼^多癥及脂褐質(zhì)沉積病等。 4．肌張力改變：可分為肌張力減弱，肌張力增強(qiáng)和肌陣攣三種。有些原來導(dǎo)致肌張力減弱的疾病，在某些人中又可表現(xiàn)出肌張力增強(qiáng)。常表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉、肝或脾腫大、黃疽、舌大等。 1．嘔吐：嘔吐常常為遺傳性代謝病在新生兒期的表現(xiàn)，一般只發(fā)生于哺乳之后。主要診斷指標(biāo)是進(jìn)食蛋白質(zhì)飲食后血氨水平顯著增高，但如不進(jìn)食而長期靜脈補(bǔ)液時(shí)。但需注意一般均需進(jìn)食蛋白質(zhì)飲食48小時(shí)以上，方能測出上述血尿的生化異常，而血清苯丙氨酸增高必先于尿內(nèi)苯丙酮酸的出現(xiàn)。 其他可引起黃疸的疾病還有甲基丙二酸尿癥，丙酸血癥，B一甲基巴豆酰輔酶A羥化酶缺乏癥、扭結(jié)發(fā)綜合征、巖藻糖沉積病、GM3神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病等。 4．肝或脾腫大：許多遺傳性代謝病均伴有肝腫大。 僅肝大而不伴有肝功能損害的有GM1神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病I型(全身型)、Wolman氏病、粘多糖沉積病I，I、I、Ⅳ、V、Ⅶ型、粘脂沉積?、颉ⅱ粜?、尼曼一匹克氏病、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良晚嬰型、高雪氏病、肝性血卟啉癥、原發(fā)性高脂蛋白血癥I型、Ⅳ型、V型、a一脂蛋白缺乏癥等。 三 遺傳性代謝病在造血系統(tǒng)主要表現(xiàn)為貧血和出血。 血紅蛋白異常性貧血的疾病有高鐵血紅蛋白還原酶缺乏癥及血紅蛋白M病。 遺傳性代謝病中引起出血傾向的疾病如下： (3)凝血因子缺乏性疾?。簩賆連鎖隱性遺傳的有血友病A，血友病B，屬常染色體顯性遺傳的有Von Willebrand病，先天性異常纖維蛋白原血癥；屬常染色體隱性遺傳的有無纖維蛋白原血癥，第I、V，Ⅶ、X、Ⅺ，Ⅻ、XⅢ因子缺乏癥，遺傳性低纖維蛋白原血癥等。五 呼吸困難可見于糖元代謝?、蛐汀⒛承┠蛩匮h(huán)缺乏癥如高氨血癥Ⅱ型、精氨酸代琥珀酸尿癥，果糖1．6二磷酸酶缺乏癥，有機(jī)酸血癥及先天性乳酸血癥，還可見于Farber氏病、GM3神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病等。這些病不僅導(dǎo)致反復(fù)的呼吸道感染，也可以引起機(jī)體其他系統(tǒng)部位的反復(fù)化膿性細(xì)菌感染。六 腎臟是人體的主要排泄器官，也是遺傳性代謝病的中間代謝產(chǎn)物排泄必經(jīng)之地，遺傳性代謝病除了影響尿液生化成分發(fā)生改變外，也可引起尿色異常，腎結(jié)石性絞痛及尿量的異常。若突然出現(xiàn)鮮紅色尿，要想到是否為G一6PD缺乏所致的血紅蛋白尿，遺傳性卟啉癥患者，由于尿中排出大量的膽色素原。 5．皮疹：光過敏性皮疹，見于Hartnup氏病，色氨酸尿癥、卟啉癥、Cockayne氏病、精氨酸代琥珀酸尿癥、著色性干皮病。 皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張：見于共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征，糖元代謝病， 卷曲毛見于Menke氏病。 4．卡弗氏環(huán)和鞏膜炎：前者見于WilSonS氏病，后者見于痛風(fēng)病。 8．視神經(jīng)萎縮：見于Tay—Sachs氏病，異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病，粘多糖沉積病I、l、I、Ⅳ．V、Ⅵ型、Krabbe氏病、Refsum氏病，嗜蘇丹性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、球形細(xì)胞腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，HallervordenSpats病，腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，中樞神經(jīng)系統(tǒng)海綿樣變性，蠟樣脂褐質(zhì)沉積病，Cockayne氏病。 耳聾見于粘多糖沉積病I，I、I，Ⅳ各型、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，嗜蘇丹性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、甘露糖沉積病、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、卷發(fā)病，尼曼一匹克氏病A型，Coekayne氏病。 1．頭大：見于GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病I型、GM1神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)海綿樣變性、AIexander氏病、粘多糖沉積病I、Ⅱ、Ⅵ、Ⅶ型。 5．腦脊液蛋白增高：見于異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、急性間歇性卟啉癥，球形細(xì)胞腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，F(xiàn)arber氏?。z傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)等。粘脂沉積?、蛐?，天冬酰氨葡萄糖胺尿癥，甘露糖沉積病，巖藻糖沉積病嬰兒型、GM1神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病，GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病、腦肝腎綜合征，卷發(fā)病、Cockayne氏病、Fabry氏病、脂蛋白蓄積癥。手指殘缺見于自毀容貌綜合征。有特殊氣味的病人一就診或一排尿即可聞到。表3—3遺傳性代謝病與異常尿味病 異常氣昧 發(fā)霉昧，鼠尿昧 楓糖味、焦糖味 乳酪或汗腳氣味 干