【正文】 拌整體配置，使用真空機(jī)組等輔助設(shè)備主動(dòng) 脫泡等方式。 值得參考的是，看到有些國(guó)外使用如同膠液保溫桶大小的敞口罐，一排并列擱置在同一操作平臺(tái)上，夾套電熱加熱控制，上部使用插入式電動(dòng) 攪拌器，上部投料，下部出膠流入膠液保溫桶。溶膠罐本身配觀察視鏡和燈 鏡，有真空壓力表、安全閥、 溫度計(jì)等。 溶膠底部出料 ,膠液過(guò)濾 循環(huán)熱水加熱有一現(xiàn)象，就是真空狀況下無(wú)法定溫，即保持膠液溫度恒定。 一種國(guó)產(chǎn)立式熱水罐 還應(yīng)注意的是，真空緩沖罐應(yīng)開(kāi)手空。 MARK II和 RJNJ 2型以及類似型號(hào)的軟膠囊機(jī)制備軟膠囊，包括 150、 17 180等系 列，在制備產(chǎn)品的同時(shí)，必定產(chǎn)生大量的網(wǎng)膠，其量基本 150 型要達(dá)到每次膠液量的 50~60%左右， 17 180系列的確要少些，但不是簡(jiǎn)單地與一轉(zhuǎn)的產(chǎn)品數(shù)目增加率而同比下降，但確實(shí)降低。 色素產(chǎn)品的網(wǎng)膠應(yīng)該完全可以 100%回收利用的，只是回收工藝各有千秋。 ： 1)有關(guān)網(wǎng)膠回收等： 略。 5)檢驗(yàn)與標(biāo)準(zhǔn)：工序質(zhì)量以 QA感官檢驗(yàn)為主， QC檢驗(yàn)結(jié)果跟緊 ,按企業(yè)有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、檢驗(yàn)規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。 B．明膠與甘油量之比一般為 100： 25~60（很硬 ~很軟）計(jì)算稱取膠和甘油。 E．執(zhí)行 “雙人復(fù)核制 ”。 4）膠液制備： A．算出應(yīng)投入水量，再增加部份濃縮脫去水量，檢查設(shè)備。 D．明膠粉投入，攪拌加熱。 G．不斷觀察膠液情況，以適當(dāng)控制其水份含量。兩人放膠與盛膠應(yīng)密切配合，協(xié)調(diào)工作。 N．移動(dòng)盛膠桶應(yīng) 2 人協(xié)同，調(diào)溫正確，一段時(shí)間內(nèi)應(yīng)回顧，以免故障而損壞膠并未能及時(shí)察覺(jué)。 Q．定期殺菌消毒，一般采用熱消毒方法，但是注意呼吸器具狀態(tài)，以防爆炸！ R．這一工序必須 2小時(shí)內(nèi)完成，否則膠水解而質(zhì)量降低。 4．技術(shù)經(jīng)濟(jì)的統(tǒng)計(jì)計(jì)算：略。 3）貯存方法：生產(chǎn)即用， 50~60攝氏度保溫，定點(diǎn)定置。 B．甘油：亦名丙三醇 C3H8O3，必須符合《中國(guó)藥典》規(guī)定。也可用純水、蒸餾水，水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)也必須符合《中國(guó)藥典》規(guī)定。 第三章 軟膠囊制備內(nèi)容物配制工序工藝和設(shè)備應(yīng)用 軟膠囊內(nèi)容物的配制，往往是該產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的前沿。 下面是經(jīng)常會(huì)遇到發(fā)生的一些問(wèn)題： 1）裝量差異過(guò)大； 2）均一性差，成品標(biāo)示量差異異常； 3）料管爆管和泵體咬住； 4）成品一段日子儲(chǔ)藏后就發(fā)生漏油； 5）膠囊時(shí)常都粘結(jié)好了，就很小的口漏油等等。目前使用的聚乙二醇 400、 XXX(XXX)和 XXX作為溶解稀釋劑與助懸劑，是典 型的模式化軟膠囊制備配伍，價(jià)格也高而不經(jīng)濟(jì)，效果因主藥粉的化學(xué)、物理性質(zhì) 不同而差異很大，一概而論照搬沿用便是如此。我建議： (1)最好改配方。 (4)目前不改變以上，則只能將就，膠體磨反復(fù) 人工操作十幾次／一料，或購(gòu)置一臺(tái)球磨機(jī) (時(shí)間長(zhǎng)效果好，批罐料量小 )，我試驗(yàn)過(guò)，很不錯(cuò)但 不提倡大生產(chǎn)使用。 魚(yú)油 XX丸崩解度，主要原因是油質(zhì)量，注意其酸堿度；第二是軟膠囊用明膠質(zhì)量特殊性和其在化膠時(shí)的水解程度，注意保證實(shí)現(xiàn)我留下的溶膠 工藝 *作質(zhì)量控制；第三適當(dāng)增加回收膠比例；第四嚴(yán)格按我留下的溶膠工藝 (溫度、時(shí)間、程序等 )做。 當(dāng)時(shí)在我上海試產(chǎn)第一批樣品，用我選的膠體磨細(xì)度參數(shù)與之不同，雖小改良后完全勝任連續(xù)高產(chǎn)生產(chǎn)，來(lái)試制時(shí)內(nèi)容物幾乎呈透明狀，而他 們配備了大型號(hào)膠體磨，主要功能參數(shù)使性能下降了。 圖片 A 圖片 B 三．關(guān)于配油罐 綜合述事例，我們不難看出配制工序?qū)嶋H不僅僅是將現(xiàn)成內(nèi)容物料按配方和工藝規(guī)程（ SOP）投在一起攪拌均勻就可的，往往是包括物料處理和 配投。對(duì)于一些特殊物料，還得注 意設(shè)備選型，如是矮胖型、高立式還是臥式的等，包括攪拌形式或夾套式。 篇幅關(guān)系插入意大利法瑪膠公司的配油設(shè)備見(jiàn)下圖： 意大利法瑪膠公司的配內(nèi)容物料液設(shè)備 下面就混懸型中草藥類軟膠囊產(chǎn)品的一個(gè)事例來(lái)介紹軟膠 囊內(nèi)容物料配置的工藝與設(shè)備，相信基本范例了目前軟膠囊制備所遇到的問(wèn)題和大家 感興趣的中心內(nèi)容，供大家參考。值得一提的是中藥飲片與鮮中藥的藥效差異很大。注意細(xì)度控制要小，否則配入油等后會(huì)吸收膨脹以至于無(wú)法制丸。然后進(jìn)行輥磨。調(diào)節(jié)完畢后，加料，要求一次加料量不能太多，以物料能均勻布滿研磨輥表面為宜。但中間調(diào)配必然根據(jù)需要得添加一定量的水，并攪拌均勻。待料液均質(zhì)一遍完成后，關(guān)閉 均制 質(zhì)機(jī)。之前應(yīng)先檢查設(shè)備：加熱器和進(jìn)風(fēng)管間的連接、出 風(fēng)管道與旋風(fēng)分離器之間聯(lián)接部位密封是否完好？授粉筒和出料口是否密封好？霧化器噴頭電機(jī)轉(zhuǎn)向是否與指示方向一致？霧化器油位高度是 否正確？？莫諾泵軸轉(zhuǎn)向是否與指示方向一致？噴霧干燥冷凝水系統(tǒng)是否正常？進(jìn)料時(shí)，注意不要將空氣進(jìn)入。待物料噴完后，換上清水噴霧，但需保持出口溫度不變。 7．配制料 所有物料可以按方配比稱取投料配置了。我這里選擇 的是天然 FLH100 助懸劑，因?yàn)槭侵参锓垲?，所以添加量也相?duì)化學(xué)品類要明顯少，效果很好。即 “多維軟膠囊制備工藝的配制工序的 問(wèn)題及其解決方法 ”，借此，向配合并參加我順利開(kāi)展此工作的韓禮生、鄭暢雄、黃德明師傅致意，同時(shí)感謝跟我記錄整理的戴立紅勞動(dòng)及領(lǐng) 導(dǎo)我的孟來(lái)根及我的師傅！ 多維軟膠囊國(guó)內(nèi)最早是上海東海制藥廠開(kāi)發(fā)生產(chǎn)的，起先只是軍工品，一直是一個(gè)含有多種油溶性和水溶性維生素的軟膠囊制劑產(chǎn)品，其中水 溶性維生 素等原來(lái)是由外單位加工成片劑后，再與油溶性維生素等，用半自動(dòng)平模壓丸機(jī)壓制成含片芯的軟膠囊。 由于混懸液的理化性狀和純油性液體截然不同，用滾模式軟膠囊機(jī)制丸工藝生產(chǎn) “糊狀膠丸 ”一開(kāi)始難度較大，一方面要吸收消化進(jìn)口自動(dòng)滾 模式軟膠囊機(jī)，另一方面又要上混懸型多維系列產(chǎn)品。因此，從理論上深層次地 對(duì)混懸液存在的問(wèn)題進(jìn)行分析和探討，最后一致認(rèn)為，要在滾模式軟膠囊機(jī)上壓制成型 “糊狀膠丸 ”，必須要解決好兩個(gè)問(wèn)題： （ 1）混懸液的穩(wěn)定性； （ 2）分散相（水溶性維生素）微粒的粒徑細(xì)度。 措施：尋找 理想粉碎設(shè)備；尋找確定工藝（配比及時(shí)間等）；確定適合制丸設(shè)備的混懸液細(xì)度；批量中試。 （ 2）根據(jù)以上得出內(nèi)容物的特性。 （二） 解決混懸液粒徑過(guò)大問(wèn)題 （ 1）根據(jù)《制劑學(xué)》中關(guān)于藥物原料粉碎處理中介紹的粉碎設(shè)備，我們先用了球磨機(jī)來(lái)球磨混懸液料，確定了每料磨球配比數(shù)及物料比，按配 方確定了分散介質(zhì)與分散相的配比及球磨機(jī)的最大球磨量。 （ 3）根據(jù)現(xiàn)有制丸設(shè)備及球磨機(jī)的能力，進(jìn)行了幾次批量中試，肯定了以上所做的工作結(jié)果。為了能符合今后更廣系列軟膠囊的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)與加工的發(fā)展需要，在一系列摸索研究和試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)主機(jī) 設(shè)備的設(shè)計(jì)裝配及配置工作系數(shù)做了認(rèn)真仔細(xì)的改進(jìn)，解決了以上問(wèn)題。 （二）實(shí)施中首先調(diào)整膠皮厚薄，在原來(lái)工藝要求上適當(dāng)又徹底地調(diào)整設(shè)備四項(xiàng)同步，改進(jìn)設(shè)備若干參數(shù)，以能包裹混懸液又能保證產(chǎn)品裝量 差異優(yōu)秀為限度，同時(shí)盡量使兩邊膠皮之間的偏差保持在可控范圍內(nèi)，再通過(guò)適當(dāng)調(diào)整明膠系列溫度，最后調(diào)整噴體工藝溫度，經(jīng)多次實(shí)踐， 完全取得實(shí)效。通過(guò)幾次試驗(yàn)，以上方法是可行的。經(jīng)過(guò)幾次這方面的試驗(yàn)，并每次對(duì)膠液進(jìn)行測(cè)定，再進(jìn)行壓丸試制結(jié)果理想，能保證產(chǎn)品投入與產(chǎn)出比達(dá)到 96%以上。 （ 3）混懸液中助懸劑的比例為 2%。 4．尚存在的問(wèn)題和打算 進(jìn)一步擴(kuò)大生產(chǎn)，尚存在的主要問(wèn)題是 配混懸液設(shè)備、設(shè)施尚待更新配套，如何改善制備混懸液的條件、來(lái)提高生產(chǎn)合格率以及進(jìn)一步降低產(chǎn) 品成本，是今后進(jìn)一步所要解決的新課題。 早期引進(jìn)我國(guó)的滾模式 MARK II型軟膠囊機(jī)之一 國(guó)產(chǎn)最早的全自動(dòng)滾模式 RJNJ 2型軟膠囊機(jī) 軟膠囊的中心工序是制丸工序。其實(shí)就是如我所言的緣故。因此，真正的好手，實(shí)際并不多，能融會(huì)貫通的更 微乎其微幾那么幾個(gè)，所以這些人往往是本單位的頂梁柱，也是別的單位的千方百計(jì)挖掘的人才。比如 化工、機(jī)械和電氣等方面的廣度知識(shí)和深度知識(shí)都是絕對(duì)重要的。其實(shí)，只要有些基本化工知識(shí)，查閱一下卵磷脂有哪幾種類，各自理化特性是什么，其怎么來(lái)的，大體生產(chǎn)提取工藝路 線是如何的等，而且這些資料很好查閱得到，可為何還要硬來(lái)和胡來(lái)呢？實(shí)際有素質(zhì)或本質(zhì)的問(wèn)題在內(nèi)。自動(dòng)制出的兩條膠帶，由左右兩旁向中央共相對(duì)合的方向靠攏移 動(dòng)，在分別穿過(guò)左右各自上油滾輪時(shí)，完成涂入模劑和脫模劑工作，然后經(jīng)膠帶傳送導(dǎo)桿和傳送滾柱，從模具上部對(duì)應(yīng)送入兩平行對(duì)應(yīng)吻合轉(zhuǎn) 動(dòng)的一對(duì)圓柱形滾模間，使兩條對(duì)合的膠帶一部分先受到楔形注液器加熱與模壓作用而先粘合，此時(shí)內(nèi)容物料液泵同步隨即將內(nèi)容物料液定 量 輸出，通過(guò)料液管到楔形注液器，經(jīng)噴射孔噴出，充入兩膠帶間所形成的由模腔包托著的囊腔內(nèi)。 主機(jī)結(jié)構(gòu)示意圖 泵體部分主要要認(rèn)識(shí)內(nèi)容物上料斗、泵外體、泵活塞本體，分配板、傳動(dòng)往復(fù)推進(jìn)組件、開(kāi)關(guān)閥與導(dǎo)輪結(jié)構(gòu)、總量調(diào)節(jié)與微量調(diào)節(jié)組件等。常規(guī)，混懸型藥品內(nèi)容物料應(yīng)配料后 72小時(shí)不分層，至少也得 12小時(shí)吧？否則，如何正常制丸生產(chǎn)？充其量應(yīng)該說(shuō)只是裝進(jìn)軟 膠囊 內(nèi)而已的馬虎應(yīng)付工藝，甚至于不能稱得上工藝的。最外一般都采用不銹鋼外罩。值得一提的是，實(shí)際有常規(guī)裝量與大裝量的泵體區(qū)別的。密封圈應(yīng)定期檢查，磨損過(guò)度或壞損應(yīng)及時(shí)更換， 建議定期檢查一同更換。實(shí)際可能是忽 視與認(rèn)識(shí)問(wèn)題，其測(cè)量問(wèn)題都在一些制造商哪兒成問(wèn)題，如什么設(shè)備儀器來(lái)測(cè)？測(cè)量方法呢？有些就純粹根本沒(méi)法回 答，所以這些廠家的出品 ，泵體漏油是正常的，裝量差異如何保證在 5 毫克內(nèi)甚至于 3 毫克內(nèi)？當(dāng)然它就保證 10%或 7%以內(nèi)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)就是了，合格出廠了么，但是一段時(shí)期 后，客戶就發(fā)生問(wèn)題了，大修期大大縮短。我曾介紹給一家新辦廠我 自己挑中的軟膠囊機(jī)，本來(lái)是自己擴(kuò)大生產(chǎn) 配置使用的，大概那是我遇到的國(guó)內(nèi)精度最好一臺(tái)機(jī)了，許多方面都已經(jīng)完成改進(jìn)等具體事項(xiàng)的， 三次驗(yàn)查絕佳，可惜那家生產(chǎn)使用后很好，可聘請(qǐng)的一位中級(jí)技工卻缺乏認(rèn)識(shí)，經(jīng)驗(yàn)缺乏了，將它與意大利機(jī)一樣拆洗，結(jié)果馬上發(fā)生裝配困 難（畢竟是重要精密精度的重要組件），好不容易裝好，可開(kāi)關(guān)滑閥要么太緊而死機(jī)，要么就嚴(yán)重松漏，更不要說(shuō)裝量差異的變大了。對(duì)于每根活塞桿，裝配在泵本體上有緊固鑼母，它是可以調(diào)整每粒裝 量微量大小的。我們歷來(lái)都平均裝量差異控制在藥品 3毫克以內(nèi)、食品 5毫克以內(nèi)，這是設(shè)備制造商機(jī)器本身就不止的偏差。 左右模具軸的精度很重要 對(duì)于左 右模具軸的精度測(cè)量方式，有不同表述，實(shí)際內(nèi)容是有差異的。 正確程序化操作開(kāi)關(guān)機(jī)和調(diào)節(jié)等，非常重要，杜絕野蠻操作，如斷膠皮后噴體仍在模上直接硬摩擦運(yùn) 作、用銳器上挑模腔內(nèi)的癟囊殼等、開(kāi)著 機(jī)在機(jī)頭上搞維修等、緊模前后迅速而不均勻擰緊及過(guò)緊等、明膠盒拆卸后開(kāi)水洗滌等、等等等等，統(tǒng)統(tǒng)都是不正確操作。 3．吊起膠液保溫桶 60℃ ，聯(lián)結(jié)膠管等，加熱。 7．膠帶成型器閘口封抹，液體石蠟油 封膠液面。 11．放下楔形注液器并到位，銷住或取下手柄放妥。 15．調(diào)節(jié)膠帶厚薄，符合工藝要求。 19．楔形注液器滑閥開(kāi)關(guān)方法正確 20．制丸時(shí)機(jī)是否正確，膠囊輸 送帶是否及時(shí)左行。所以，從現(xiàn)場(chǎng)現(xiàn)象上來(lái) 看，制丸工序的當(dāng)班操作員工如果上下忙乎不已，可能不是好事，反而輕松看著機(jī)器設(shè)備正常生產(chǎn)，有點(diǎn)勝似閑庭信步的，倒往往是個(gè)高手， 產(chǎn)量質(zhì)量也高而穩(wěn)定，否則往往技術(shù)技能水平 不咋樣。 2．內(nèi)容物料方面：性質(zhì)與理化特性、粘稠度、細(xì)度、分布均勻情況、流態(tài)和分層速度等。有些單位會(huì)發(fā)生幾乎同樣配置，換了環(huán)境就不及原來(lái)參 考單位的順利，產(chǎn)量質(zhì)量就是跟不上，有好多就是忽視了現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境條件的不同。工藝路線基本 決定了該企業(yè)的制丸水平和發(fā)揮，是前提因素，也集中體現(xiàn)了綜合企業(yè)制丸水平。 最佳制丸工藝，是將幾十余項(xiàng)變量參數(shù)調(diào)整到適合該在制的軟膠囊所需要的成型條件，這是一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定又絕對(duì)變化的動(dòng)態(tài)平衡點(diǎn)，技術(shù)技能 水平高的人員就比較迅速簡(jiǎn)潔地體會(huì)發(fā)現(xiàn)并找到，來(lái)完成制丸過(guò)程。 七．制丸的一些經(jīng)驗(yàn)之談 下面就制丸工序，極其簡(jiǎn)要地介紹一些經(jīng)驗(yàn)方法，可能比較實(shí)用。 對(duì)于成品慢性漏油問(wèn)題的原因，原來(lái)此現(xiàn)象并不多見(jiàn)，現(xiàn)在比較多了，因?yàn)樵瓉?lái)以純油類內(nèi)容物產(chǎn)品為主，現(xiàn)在好多都是混懸液型軟膠囊，其 中又以 PEG系列作助懸劑的此現(xiàn)象發(fā)生為多，所以內(nèi)容物配伍是十分重要的科技開(kāi)發(fā)前沿。如此的產(chǎn)品 就不必顧慮后工序漏破和丸形走樣。 5．關(guān)于丸下不來(lái)問(wèn)題 說(shuō)到丸不容易自然剝落問(wèn)題，許多情況是模具磨損、模具軸抖動(dòng)過(guò)度、模具裝配不準(zhǔn)，模具太松未緊嚙合，可以結(jié)合現(xiàn)象來(lái)判斷出，個(gè)別是膠 液質(zhì)量與噴體太熱。 6．關(guān)于接縫線毛粗問(wèn)題 發(fā)現(xiàn)接縫線毛口問(wèn)題，常規(guī)不是一天發(fā)生的事，可能都有一個(gè)過(guò)程，一般在一周左右逐漸嚴(yán)重起來(lái)，這樣主要就是模具問(wèn)題了，關(guān)鍵是模具在 二周內(nèi)由好變壞，或一個(gè)月內(nèi)就由好變壞，則必須找出造成的原因，絕大多數(shù)是機(jī)頭的模具軸精度問(wèn)題。知之者甚少或極少。 好，收住話題，因?yàn)閷?duì)些廠家可能有些影響，有的已經(jīng)交流過(guò)，有的就以后需要再個(gè)別交流吧。同樣，如果膠丸兩側(cè)不