【正文】 與香草醛或葡萄糖醛酸縮合得到異煙腙和葡煙腙；肼基有較強還原性，可被多種弱氧化劑氧化；與銅離子或其他重金屬離子絡(luò)合，形成有色的螯合物；酰肼結(jié)構(gòu)，在酸或堿存在下，水解生成異煙酸和游離肼，游離肼的毒性較大，變質(zhì)不能藥用，光、重金屬、溫度、PH等因素可加速水解反應(yīng)；乙酰肼被N乙酰轉(zhuǎn)移酶?；啥阴ｋ拢阴ｋ率钱a(chǎn)生肝毒性的原因鹽酸乙胺丁醇：有兩個夠型相同的手性碳，有三個旋光異構(gòu)體，右旋體是內(nèi)消旋體12倍，為左旋200500倍（2R，2S（R，R）R）；和氫氧化鈉溶液與硫酸銅試液反應(yīng)，成藍(lán)色絡(luò)合物，此反應(yīng)可用于鑒別（抗菌機制可能與二價金屬離子螯合有關(guān)）；本品在體內(nèi)兩個羥基氧化代謝成醛。代謝特點：三位羧基與葡萄糖醛酸結(jié)合物，其次反應(yīng)在哌嗪環(huán)上；哌嗪環(huán)上的3碳原子可發(fā)生羥基化進一步氧化成酮。14個原子的大環(huán)，環(huán)內(nèi)無雙??；偶數(shù)碳原子上共有六個甲基；9位上有個羰基，CCCC1C12共有五個羥基；內(nèi)酯環(huán)的C3通過氧原子與紅霉糖相連，C5通過氧原子與去氧氨基糖連接；紅霉素水溶性小，只能口服，但在酸中不穩(wěn)定（有多個羥基），為增加水中溶解性，用紅霉素與乳糖醛酸成鹽，得到的鹽可供注射使用阿奇霉素：N甲基化，將氮原子引入大大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中得到第一個含氮的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯抗生素乙酰螺旋霉素：是螺旋霉素三種成分乙?；a(chǎn)物，16元環(huán)麥迪霉素是：16元環(huán)第三節(jié)氨基糖苷類抗生素：氨基糖與氨基醇形成苷；呈堿性，臨床上制成硫酸鹽或鹽酸鹽；含多個羥基，為極性化合物，水溶性高，脂溶性低；糖部分存在若干個手性碳，故具有旋光性；有腎臟毒性和第八對盧腦神經(jīng)毒性；6；由于細(xì)菌容易產(chǎn)生鈍化霉導(dǎo)致耐藥性阿米卡星：對各種轉(zhuǎn)移霉都穩(wěn)定；a羥基酰胺結(jié)構(gòu)含有手性為L（—），若其他型活性降低慶大霉素：C1，C1a、C2組成的混合物四環(huán)素類抗生素鹽酸四環(huán)素：含有酸性的酚羥基和烯醇羥基及堿性的二甲胺基，屬兩性化合物。 耐酸半合成青霉素：側(cè)鏈上苯氧基減弱親核試劑進攻B內(nèi)酰胺環(huán)（非奈西林和丙匹西林） 耐霉半合成青霉素：側(cè)鏈酰胺引入體積大的異惡唑阻止藥物與酶活性中心的作用 廣譜半合成青霉素：a位引入氨基得到氨卞西林，用羧基和磺酸基代替氨基得到羧卞西林和磺卞西林。第一節(jié)B內(nèi)酰胺抗生素：B內(nèi)酰胺和氫化塞秦環(huán)并合；頭飽和青霉素2位上都有羧基；3沒成之前B內(nèi)酰胺是伯氨基，6氨基青霉烷酸類和7氨基頭孢烷酸類；可以看作是兩個氨基酸形成的肽；有旋光性，青霉素是2S5R6R，頭孢是6R7R；3位測鏈的次甲基改變⑴可以增加抗菌活性⑵改變其藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)；6APA，7ACA通過二者6位和7位側(cè)鏈不同?；肟梢哉{(diào)節(jié)其抗菌譜青霉素鈉：游離的青霉素是有機酸不容水，用鈉鹽增加水溶性；B內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻唑環(huán)兩個張力都比較大其穩(wěn)定性極差，在酸緘下都不穩(wěn)定；在強酸或在氯化汞存在條件下發(fā)生開環(huán)裂解生成青霉酸、青霉醛酸，情霉酸不穩(wěn)定釋放青霉醛、青霉胺；4在室溫下經(jīng)從排成青霉二酸；青霉素G只能注射不能口服，胃酸導(dǎo)致酰胺鍵水解和B內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)；在堿性或者某些酶作用下向B內(nèi)酰胺環(huán)進攻生成青霉酸，語胺和醇時生成青霉酰胺和青霉酸脂；半衰期只有30分鐘，可將青霉素和丙磺舒合用，降低排泄速度；也可將大分子胺成難溶性鹽延長較長的時間；也可將青霉素的羧基脂化；過敏有外源性和內(nèi)源性，外源性主要來自合成殘留的蛋白多肽雜質(zhì)，內(nèi)源性來自合成、生產(chǎn)引入的雜質(zhì)青霉噻唑，過敏原主要決定基團是青霉噻唑基。其活性比克拉維酸底但穩(wěn)定性卻強得多非經(jīng)典的B內(nèi)酰胺類抗生素 碳青霉烯類亞胺培南：單獨使用時，在腎臟腎肽霉代謝而分解矢活，臨床上亞胺培南通常與西司他丁合并使用，西司他丁為腎肽酶抑制劑 單環(huán)B內(nèi)酰胺類氨曲南：是第一個上市合成單環(huán)B內(nèi)酰胺抗生素第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素：紅霉素A，其他兩個組分B和C則被視為雜質(zhì)。喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系：吡啶酮酸A環(huán)是抗菌必須基本藥效基團；B環(huán)可做大的改變（吡啶、嘧啶）；3位羧酸和4位酮為抗菌不可缺少的藥效基團；1位取代基為烴基或環(huán)烴基活性教佳，乙基、環(huán)丙基；5位可以引入氨基，雖對活性略有影響，但能提高吸收和組織分布選擇性；6位引入氟原子可使抗菌活性增大；7位引入五元或六元雜環(huán)，以哌嗪基最好；8位以氟、甲氧基取代與1位成環(huán)可增加活性理化性質(zhì)：喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中4位羧酸和酮，易與金屬離子成螯合物；喹諾酮類藥物在室溫下穩(wěn)定，帶光照可分解，在酸性下回流可進行脫羧；喹諾酮類藥物7位的含氮雜環(huán)在酸性條件下水溶液光照可發(fā)生分解反應(yīng)?？咕鲂篢MP上看；丙磺舒與青霉素合用降低青霉素的排泄速度；克拉維酸有抑制B內(nèi)酰胺酶的作用抗結(jié)合藥第一節(jié)：抗生素類抗結(jié)核藥：硫酸鏈霉素和利福霉素類硫酸鏈霉素：由鏈霉胍；鏈霉糖；N甲基葡萄糖三部分利福平：又名甲哌利福霉素，為鮮紅或暗紅的結(jié)晶粉末；，在堿性條件下易氧化成醌型化合物；其醛縮氨基哌嗪在強酸中易在C=N處分解，成醛基和氨基哌嗪。核苷類通常需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿嶂?、非開環(huán)類核苷類抗病毒藥物司他夫定：為脫氧胸苷的脫水產(chǎn)物，引入2’，3’雙鍵拉米夫定：有BD（+）及BL（）兩種異構(gòu)體核苷類構(gòu)效關(guān)系：糖苷的5’羥基是必須的；糖的3’位可以是疊氮、氫、氟原子取代也可以是2’，3’雙鍵可以用硫原子代替2’，3’雙脫氧糖上的次甲基；藥物結(jié)構(gòu)中的堿基可用其他合適的核酸堿來代替齊多夫定：三位上以疊氮基取代，對艾滋T細(xì)胞白血病RNA腫瘤病毒有抑制作用；為抗逆轉(zhuǎn)酶抗病毒藥；該藥對光熱敏感，避光保存；4代謝產(chǎn)物血漿濃度很底，可能與骨髓抑制毒性有關(guān)。五、 金屬配合物抗腫瘤藥：順鉑：二氨二氯鉑，橙黃色結(jié)晶。含芳伯胺，經(jīng)重氮化B萘酚偶合，生成偶氮化合物區(qū)別1位上有甲基的地西泮；適用于老年人或腎功能不良者艾司唑倫：在酸性情況下，5，6位的亞胺基水解，同樣在堿性條件下，水解也會可逆性的閉環(huán)；本品作用強，毒副作用小阿普唑倫：艾司唑倫三氮唑1位上多一甲基，但其作用比地西泮強10倍二、 其他類 唑比坦：選擇性的與苯二氮卓W1受體亞型結(jié)合 佐匹克?。簩儆谶量┩乃幬?，被稱“第三代催眠藥”，代謝是從唾液中排泄 丁螺環(huán)酮：屬于新型的氮雜螺環(huán)葵烷雙酮抗焦慮藥，5Hta受體激動劑；本品優(yōu)點是沒有鎮(zhèn)靜催眠作用，不會引起嗜睡的副作用，特別適合駕駛、高空作業(yè)等人員使用 第十三章、抗癲癇藥及抗驚厥藥一、 比妥類及其類似物：當(dāng)環(huán)狀酰胺（嘧啶三酮）結(jié)構(gòu)5位上的R1，R2為氫時為巴比妥酸，當(dāng)5位的兩個氫同時被取代，增加了分子的脂溶性，降低了整個分子的酸性，可以分子形式進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抗癲癇活性苯巴比妥：難溶于水；存在互變異構(gòu)，有環(huán)丙二酰脲的內(nèi)酰胺（酮式）和內(nèi)酰亞胺（亞胺醇式）；亞胺醇式呈弱酸性，Pka在78之間，臨床使用苯巴比妥鈉；鈉鹽白色結(jié)晶易溶水，可作成注射液，水溶液成堿性，酸性藥物接觸或空氣中的二氧化碳，可析出笨巴比妥；笨巴比妥易水解，產(chǎn)生苯基丁酰脲沉淀夠失去藥效；銅鹽能產(chǎn)生類似雙縮脲的顏色反應(yīng)；與吡啶硫酸銅作用顯紫色，含硫巴比妥顯綠色；酸性尿中排泄慢，調(diào)節(jié)PH可以調(diào)節(jié)笨巴比妥的排泄速度；作為抗癲癇病藥物使用異戊巴比妥：其5位取代基為異戊基，有支鏈在體內(nèi)比苯環(huán)易氧化代謝硫噴妥鈉：2位的氧換成硫的衍生物，因為脂溶性增加，容易通過血腦屏障，其效快，作用時間短，為超短時作用的巴比妥藥物苯妥英鈉：二苯基米唑烷二酮鈉。偽嗎啡又稱雙嗎啡，是嗎啡的二聚物，毒性增大，應(yīng)避光密封保存；嗎啡在酸性中加熱，可脫水進行分子重排成阿撲嗎啡，為多巴胺激動劑可興奮中樞的嘔吐中心，臨床上用做催吐，阿撲嗎啡有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)極易被氧化；本品加甲醛硫酸試液顯紫堇色稱M反應(yīng)，本品目硫酸呈紫色后變藍(lán)色最后變綠色，稱F反應(yīng)，這兩個反應(yīng)為嗎啡生物堿特有的呈色反應(yīng)，本品有成癮性 半合成鎮(zhèn)痛藥；鹽酸納洛酮：17位上的痰院子上的烯丙基取代；臨床上主要用做嗎啡過量的解毒劑合成鎮(zhèn)痛藥 嗎啡喃：去掉E環(huán)稱為嗎啡喃 苯嗎啡喃：去掉C環(huán)稱苯嗎啡 哌定類：保留A和D環(huán)的類似物，哌替定哌替定：容易吸潮，遇光易變質(zhì)，故應(yīng)密閉保存；本品結(jié)構(gòu)含有酯醚，但由于苯基空間位阻的影響，不容易水解U受體激動劑，鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的1/10枸櫞酸芬太尼：為哌替定結(jié)構(gòu)改造得到的鎮(zhèn)痛藥，本品鎮(zhèn)痛作用強，成癮性也強，持續(xù)時間短，可用于麻醉前給藥及誘導(dǎo)麻醉約10%的原形藥物經(jīng)腎臟由尿排除 氨基酮類：無嗎啡藥物通常具有的哌定環(huán)（D環(huán)）右丙氧酚：臨床使用右旋體，用于輕度和中度疼痛；而左丙氧芬主要用于鎮(zhèn)咳鹽酸美沙酮：光照下變色其左旋體鎮(zhèn)痛大于右旋體，臨床使用消旋體；美沙酮代謝途徑是N氧化、N去甲基化、苯環(huán)羥化及羰基還原，本品為U受體激動劑，成癮性小二、 他合成鎮(zhèn)痛藥苯噻唑：為組胺H1受體拮抗劑，用于偏頭疼的預(yù)防，有鎮(zhèn)靜作用鹽酸曲馬多：本品結(jié)構(gòu)為反式，臨床用外消旋體，成癮性小三、 鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系和阿片受體：有個堿性中心，在生理PH條件下大部分電離為陽離子，可與受體表面的陰離子受點結(jié)合；具有苯環(huán)，與受體的平坦區(qū)通過范德華力結(jié)合；凸出的平面的前方正好與受體凹槽想適應(yīng)第四篇、傳出神經(jīng)藥物第十七章、影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥第一節(jié)、 擬膽堿藥一、 膽堿受體激動劑硝酸毛果蕓香堿：遇光容易變質(zhì)；Pka有兩個堿性，分別表示米唑環(huán)上的N3和N1的堿性；有兩個手性中心；有M膽堿激動作用，使瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低治療青光眼二、乙酰膽堿酯酶抑制劑：治療重癥肌無力和青光眼，還開發(fā)了治療治療抗老年癡呆的新用途新斯的明：本品有氨基苯甲酸酯結(jié)構(gòu)，在堿水溶液中可水解；本品為可逆性的膽堿酯酶抑制劑第二節(jié)：抗膽堿藥一、M膽堿受體拮抗劑莨菪生物堿類硫酸阿托品：莨菪醇、莨菪酸結(jié)合成酯；3各手性碳原子CCC5，內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性；莨菪醇有椅式和船式兩種穩(wěn)定構(gòu)像；莨菪酸又稱托品酸，既a羥甲基苯乙酸為S構(gòu)型，莨菪酸在提取時容易發(fā)生消旋化；左旋體比消旋體強2倍，比右旋體強，毒性更大；阿托品含叔胺結(jié)構(gòu)，堿性較強，水溶液可使酚酞呈紅色，弱酸性和近中性條件下穩(wěn)定條件下穩(wěn)定，堿性溶液容易水解。酸性水溶液中可發(fā)生異丙氨基側(cè)鏈氧化；與硅鎢酸試液反應(yīng)生成淡紅色沉淀二、選擇性B1受體拮抗劑阿替洛爾美托洛爾第十九章、抗心律失常藥一、鈉通道阻滯劑鹽酸利多卡因：通過血腦屏障后，產(chǎn)生N脫單乙基的腫胺代謝物，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用較大鹽酸美西律：堿性尿中美西律的解離度小，容易被腎小管重吸收；不和堿性藥物合用；中毒血藥濃度與有效血藥濃度相接近，按需要進行血藥濃度監(jiān)測鹽酸普羅帕酮：本品有R，S兩個對映異構(gòu)體，有立體選擇性差異；代謝物為5羥普羅帕酮和N去丙基普羅帕酮。但中樞的鎮(zhèn)靜作用較強，有嗜睡的副作用哌定類：為非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑特非那定：碳原子為S構(gòu)型的異構(gòu)體有高活性；心動過速的不良反應(yīng)；羧酸代謝物有強的抗組胺活性諾阿司米唑：是阿司米唑的活性代謝物米唑斯?。簩Π⑺久走蚪Y(jié)構(gòu)改造得到的能高度專一性的作用于H1受體；低親脂性和低心臟組織沉淀等特點，故心血管不良反應(yīng)較二、組胺H1受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系H1受體拮抗劑的通式：Ar1為苯基，Ar2為苯基、甲苯基等，而且Ar1可以有鹵素或甲基取代；X可以為碳或氮原子。重金屬離子存在可促進氧化，初步產(chǎn)物為環(huán)氧化物，維生素A純品應(yīng)儲存與鋁制容器，充氮氣；屬烯丙醇結(jié)構(gòu)，遇酸易發(fā)生脫水反應(yīng)，生成脫水維生素A；被酶催化水解生成維生素A，進而氧化生成視黃醛，而進一步視黃酸；維生素A1醇長期儲存，可發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)，生成6Z型和4Z型，使活性下降；作用：有促進生長，維持上皮組織正常機能的作用，并參與視紫質(zhì)合成，能增強視網(wǎng)膜的感光力，大劑量服用，導(dǎo)致皮膚發(fā)癢，食欲不振，脫發(fā)，骨痛等維生素D3：開環(huán)膽