β-內(nèi)酰胺類抗生素的醫(yī)藥中間體-預(yù)覽頁
【正文】 對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生了迫切的需求。 ? 1928年 9月 15日 ，弗萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素 penicillin。 ? 將生物合成法制得的抗生素用化學(xué)或生化方法進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)改造而制成各種衍生物，稱 半合成抗生素 。1 β內(nèi)酰胺類抗生素的藥物中間體 發(fā)酵車間 2 概述 ? （一）抗生素概念 ? 抗生素 (antibiotic)是由微生物、植物和動(dòng)物在其生命活動(dòng)過程中所產(chǎn)生 (或化學(xué)合成 )的， 能在低微濃度下有選擇性的抑制或殺滅其它生物或腫瘤細(xì)胞的有機(jī)物質(zhì)。 ? 少數(shù)抗生素用 化學(xué)合成法 生產(chǎn) ,如氯霉素、磷霉素等。 工藝流程大致如下： 菌種 → 孢子制備 → 種子制備 → 發(fā)酵 → → 發(fā)酵液預(yù)處理 → 提取及精制 → 成品包裝 11 ? 1922年，弗萊明發(fā)現(xiàn)了溶菌酶， ? 但試驗(yàn)表明，這種溶菌酶只對(duì)無害的微生物起作用。 ? 在他轉(zhuǎn)向其它研究項(xiàng)目之前，他在1929年發(fā)表的一篇論文中介紹了自己的上述發(fā)現(xiàn)，但當(dāng)時(shí)這篇論文并未引起人們的重視。經(jīng)過一年多的努力，弗洛里和錢恩終于提純得到青霉素的結(jié)晶。 ? 1945年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予弗萊明、弗洛里和錢恩。 16 ? 真正將半合成抗生素推向黃金時(shí)期的是半合成頭孢菌素 。 ? 由于頭孢菌素母核比青霉素母核可供修飾的部位多，且對(duì)青霉素水解酶穩(wěn)定，因此半合成頭孢菌素的 研究 工作比半合成青霉素更為活躍。 ? 山東金城醫(yī)藥化工公司，成立于 1995年，淄博市淄川區(qū)，是目前國(guó)內(nèi)主要的頭孢類醫(yī)藥中間體科研、生產(chǎn)企業(yè)。 公司年銷售收入近 15億元。 23 青霉素類醫(yī)藥中間體 大多數(shù)青霉素的藥物都有一個(gè)共同的部分，即 6氨基青霉烷酸（ 6APA） 。 24 ? （一） 6氨基青霉烷酸（ 6APA） ? （ 1） 性質(zhì) ? 白色片狀、六面體晶體。 ? 難溶于有機(jī)溶劑。 ? 國(guó)內(nèi)主要生產(chǎn)公司：華藥、哈藥、石藥、魯抗，人稱四大家族。 補(bǔ)前體以使發(fā)酵液中殘余苯乙酰胺濃度為 ～ ％。 可用天然油脂如豆油、玉米油或用化學(xué)合成消泡劑“泡敵”（環(huán)氧丙稀環(huán)氧乙烯聚醚類）來消泡。 采用溶媒萃取法，醋酸丁酯（ BA）作溶媒。在適當(dāng)?shù)臈l件下酰胺酶裂解親霉素分子中的側(cè)鏈得 6APA和苯乙酸。在適當(dāng)?shù)臈l件下，酰胺酶能裂解青霉素分子中的側(cè)鏈而獲得 6— APA和苯乙酸。大腸桿菌酰胺酶分解青霉素 G時(shí)， ? 溫度 38— 43℃ 、 ? pH — ， ? 分解時(shí)間隨設(shè)備和產(chǎn)量大小有所不同，一般在 3h左右。 工藝過程 37 氯化 配料比：縮合液 :五氯化磷 =1(青霉素 G鉀鹽 ):(wt)。加畢，在 45℃ 保溫70min。自然干燥，測(cè)效價(jià)，得 6APA。 41 ? （ 2）酸酐法： 將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進(jìn)行反應(yīng)。苯乙酸的熔點(diǎn)為 ℃ ， ? 沸點(diǎn)為 ℃/ kPa， ? pKa（ 25℃ ） =。 53 ? 該產(chǎn)品是青霉素類抗生素的重要中間體，一直采用苯甲醛與氰化鈉反應(yīng)工藝生產(chǎn)苯乙酸，由于氰化鈉劇毒，污染環(huán)境，近年有報(bào)道可使用 CO羰基化法生產(chǎn)。Phenyl ether glycolic acid。 苯酚 氯乙酸 水 碳酸鈉 鹽酸 濾餅 冰水 產(chǎn)品 濾液 中和 縮合 回流 45h 冷卻 中和 pH= 冷卻 過濾 洗滌 甩干 干燥 60 ? （ 3）注意事項(xiàng) ? ①反應(yīng)過程中也可不用碳酸鈉，而將氯乙酸直接加到縮合釜內(nèi)，此時(shí)氫氧化鈉用量應(yīng)適當(dāng)增加。
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