【正文】 s與印度的合資企業(yè)。目前，美國國內(nèi)已基本上停止了青霉素工業(yè)鹽的生產(chǎn)，而改為從國外進口廉價青霉素G鉀工業(yè)鹽，進而深加工成6－APA及其他半合成青霉素。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 眾所周知，氨芐青霉素是國外開發(fā)生產(chǎn)和臨床應(yīng)用最早的一個廣譜半合成青霉素。由于阿莫西林口服吸收較好，可以制成口服劑型，從而使阿莫西林的臨床用藥量日趨增加，并已逐漸替代了氨芐青霉素。反過來又牽動了國內(nèi)價格的下滑，導(dǎo)致生產(chǎn)廠家無利可圖，青霉素價格第一次跌進了谷底。其原因自然還是盲目上馬、發(fā)展過猛。1996年下半年，國內(nèi)80萬單位青霉素的價格已從國家定價的0．51元／支降了0．46元／支，到了1999年上半年，我國青霉素工業(yè)鹽產(chǎn)量增長25%，出口量增長38%，而價格卻下跌了20％。2．3．1國內(nèi)青霉素類抗生素生產(chǎn)規(guī)模中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 青霉素作為我國戰(zhàn)略品種之一，象所有醫(yī)藥產(chǎn)品一樣，經(jīng)歷了市場短缺、一哄而上、產(chǎn)品過剩價格大戰(zhàn)、又一哄而下的發(fā)展階段。這三大青霉素生產(chǎn)企業(yè)年發(fā)酵能力為 6590 t。詳見下面我國1995～1998年青霉素系列產(chǎn)品產(chǎn)量統(tǒng)計表：以上數(shù)據(jù)表明，無論是青霉素類抗生素制劑還是青霉素工業(yè)鹽，在總量上我國近幾年的生產(chǎn)起伏較大。青霉素鈉1997年減產(chǎn)，1998年略有回升，但1998年生產(chǎn)廠家的數(shù)量未有太大變動，基本保持在42家左右。我國青霉素原料藥生產(chǎn)能力從1995年的7471t，增至1998年的9965t，增長了33％，％。以上數(shù)據(jù)及目前市場情況表明，國內(nèi)青霉素工業(yè)鹽的需求量為：青霉素制劑需要約4000t；用作氨芐青霉素、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢克洛等系列產(chǎn)品的青霉素為4700t；供應(yīng)出口為30004000t。據(jù)預(yù)測國內(nèi)青霉素針每年需要量約65億支，氨芐青霉素針約18億支。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 從目前國內(nèi)醫(yī)藥發(fā)展趨勢來看，青霉素類藥物中被人們看好的品種是阿莫西林及其一些復(fù)合制劑。2．3．3我國青霉素類產(chǎn)品進出口情況中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 由表可見，1996年我國出口青霉素3349t，以后由于受到東南亞金融危機的影響，以及國內(nèi)中間體的發(fā)展，1997年出口僅為2000多t。在全球青霉素工業(yè)鹽消耗量4萬噸左右，我國生產(chǎn)的青霉素工業(yè)鹽，約占30％。但是，另一方面由于最近幾年，半合成青霉素制劑及中間體過量進口，又進一步?jīng)_擊了國內(nèi)相關(guān)產(chǎn)業(yè)，加劇了國內(nèi)產(chǎn)大于銷的矛盾（表12）。這樣，僅阿莫西林一個品種就使國內(nèi)企業(yè)損失銷售收入1210萬美元。但兩者相比，前者優(yōu)于后者，說明鈉鹽仍有相對的發(fā)展空間，只是市場投放量與市場擴容量的矛盾所致。阿莫西林價格持續(xù)走低，根據(jù)此藥的療效及臨床用藥情況來看，這與市場的投放量有關(guān)。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 3．1．2國外情況中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 美國是世界最大的醫(yī)藥市場之一，抗生素類藥銷售額最大。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 3．2國內(nèi)醫(yī)院用藥情況 從上表中可見，青霉素鈉的排位及銷售額又回到1996年水平，臨床用藥還是以青霉素為主。從地區(qū)來看，上海醫(yī)院使用的進口藥物排序在提高，如：阿莫西林和阿莫西林／克拉維酸，這與該地區(qū)較高的醫(yī)療衛(wèi)生水平有關(guān)。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 表24為1999年上半年14大城市（北京、天津、上海、廣州、哈爾濱、杭州、武漢、南京、西安、長沙、濟南、石家莊、沈陽、鄭州）用藥前50位與1998年同期的對比。而阿莫西林產(chǎn)量增長很快，預(yù)計全年將達到1200t。目前可分為青霉烷（penan）、青霉烯（penen）、碳青霉烯（carbapenen）等類。因此，為了滿足臨床上的迫切需求，各生產(chǎn)廠家紛紛投入大量資金開發(fā)半合成青霉素類產(chǎn)品。國內(nèi)有生產(chǎn)但進口量較大的品種有：阿莫西林、氨芐西林、阿莫西林／克拉維酸、舒巴坦／氨芐西林、青霉素V鉀、亞胺培南等。因此，半合成青霉素的開發(fā)仍有待進一步加強，并以此推動該類復(fù)合制劑的發(fā)展?，F(xiàn)將重點品種介紹如下：中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 哌拉西林鈉是第二代半合成青霉素中最有代表性的優(yōu)良品種，具有抗菌譜廣、抗菌作用強、毒副作用輕等特點，且對嚴重革蘭氏陰性桿菌感染伴有腎功能損害者尤為適用，已在國外廣泛使用。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 侖氨芐西林該藥物為半合成抗生素，是氨芐西林的前體藥物。據(jù)專家預(yù)測，此藥極有可能成為氨芐西林的替代產(chǎn)品。著手開發(fā)研制侖氨芐西林，將會產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟效益和社會效益。它對革蘭氏陽性菌活性不及亞胺培南，但對陰性菌特別是綠膿桿菌有高效，比亞胺培南和頭孢他啶強2－4倍，對其他難控制的革蘭氏陰性病原菌也有強抗菌作用。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 亞胺培南（imipenem）碳毒霉烯類，80年代開始應(yīng)用，是臨床評價最高的碳青霉烯類品種之一，但在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶降解，需與該酶的抑制劑西司他汀合用，半衰期也短。對家兔的腎毒性低于頭孢噻啶。由三得利／山之內(nèi)開發(fā)。對青霉素酶、頭抱菌素酶、羥亞胺頭孢菌素酶I（CXase I）穩(wěn)定，可被Cxase II分解。該藥具廣譜活性，供注射給藥，對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 此外，還有DX873BO2520，其抗綠膿桿菌活性比亞胺培南強4－6倍；S4661對亞胺培南、美洛培南無親和力的PBP－239。目前，我國生產(chǎn)及進口而在臨床上使用的青霉素類復(fù)方制劑見表16。年；原材料和能量成本為11美元/kg。也就是說，如果青霉素的成本是10美元/BU，由于不經(jīng)過青霉素結(jié)晶的過程而使成本下降。而我們目前的發(fā)酵周期為89天，發(fā)酵水平僅為7萬u/ml。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 此外，在重要指標青霉素產(chǎn)率方面，我國與國外相差較大，而在產(chǎn)品成本構(gòu)成中，原材料則占去了2／3，其它機械動力和勞動制造成本占1／3。 在降低青霉素成本方面，改革工藝條件、提高發(fā)酵效價和年產(chǎn)率、降低原材料消耗是一項重要課題。 而我們的傳統(tǒng)提煉工藝為：中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 發(fā)酵液過濾、BA萃取、NaHCO3萃取、二次BA萃取、KOAc結(jié)晶得青霉素G鉀。 在6APA的生產(chǎn)技術(shù)方面，主要方法有青霉素?；傅墓潭ɑ椒ê湍し磻?yīng)器技術(shù)。 另外，在氨芐青霉素的生產(chǎn)中，用母體化合物與左旋苯甘氨酰胺或酯進行反應(yīng)來制備，這是近年開發(fā)的新工藝，較之傳統(tǒng)工藝路線大大精簡，收率和產(chǎn)品質(zhì)量明顯提高，生產(chǎn)中廢棄物減少，對環(huán)境保護相當有利。 為了進一步促進青霉素事業(yè)的發(fā)展，人們開始采用生物工程技術(shù)研究與開發(fā)基因工程菌。 1994年，華東化工學(xué)院研制出聚乙二醇一葡聚糖（DX）T70兩水相體系，實現(xiàn)了青霉素?；富蛑亟M大腸桿菌菌體在兩水相體系中的單側(cè)分配。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 但工業(yè)上直接將CPC裂解成7－ACA還未實現(xiàn)。為了解決這一問題，人們采用了將棒狀鏈霉菌的擴環(huán)酶基因cefE或頂頭孢霉擴環(huán)/羥化酶基因cefEF導(dǎo)入青霉素產(chǎn)生菌產(chǎn)黃青霉PC100中，用這一轉(zhuǎn)化子在含己二酸二鈉的培養(yǎng)基中發(fā)酵產(chǎn)生對?；篙^為敏感的己二酰7－ADCA或已二酰7－ACA，然后用假單胞菌產(chǎn)生的已二?；；噶呀獾玫?－ADCA或7ACA。通氣與機械攪拌發(fā)酵的動力消耗是相當可觀的，一般占發(fā)酵總成本的20％以上。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 四是用基因工程菌制備新的β內(nèi)酰胺類。從這兩組數(shù)據(jù)米看，我國青霉素原料用于半合成抗生素所占比重只是國外的一半，而青霉素制劑用量則大大超過國外。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 可見，半合成青霉素制劑及碳青霉烯類藥品是當今抗生素市場發(fā)展的趨勢。1998年全國共出生人口1991萬人，65歲以上老年人口達到8375萬人，這是醫(yī)藥市場活力增強的根據(jù)。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 三是農(nóng)村市場亟待開發(fā)。同時，中國醫(yī)藥商業(yè)協(xié)會的調(diào)查顯示，1998年上半年藥品消費貨源構(gòu)成比例為：國產(chǎn)藥占57．22％，合資企業(yè)藥占29．33％，進口藥占13．45％。青霉素針的排序重新躍居首位。一直到四季度產(chǎn)量才轉(zhuǎn)平，全年控制在62億支，比1998年下降了5％，供求關(guān)系得到調(diào)整，價格也趨于穩(wěn)定。 5．3加快半合抗發(fā)展速度 國內(nèi)青霉素生產(chǎn)企業(yè)必須增強發(fā)展半合抗的緊迫感，加大6APA、7ADCA、GCLE系列半合抗的發(fā)展步伐，不能只重視青霉素G鉀工業(yè)鹽的生產(chǎn)，而忽略其深加工。同時，采用最新生物工程技術(shù)，提高青霉素產(chǎn)率，降低生