【正文】 效應(yīng) 。 抗菌藥藥代動(dòng)力學(xué)及實(shí)驗(yàn)室的幾個(gè)概念 1）、治療窗：抗菌藥物 MIC與藥物中毒濃度之間的濃度區(qū)域；應(yīng)用抗菌藥物要使其血藥濃度達(dá)到最大治療濃度，最好是幾倍于某種制劑的最小抑菌濃度，而病人中毒的危險(xiǎn)及細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生為最小。 最低殺菌濃度（ MBC） ： 在肉湯中孵育過夜后，微生物集落計(jì)數(shù)下降了原來值的 %；即，使原來接種物減少了 1000倍的最低抗生素濃度。 耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制 （一）細(xì)菌耐藥率基本概念 細(xì)菌耐藥的基本規(guī)則 1）細(xì)菌耐藥與抗生素的使用有一定的相關(guān)性 。 三、抗菌藥物的臨床藥理 ? 抗菌藥物的體內(nèi)過程 ? 吸收 許多抗菌藥物口服吸收不完全，如青霉素，多數(shù)頭孢菌素類。 ? 骨 : 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙 ? 前列腺 : 氟喹諾酮、紅、 SMZ、 TMP、四 ? 膽汁 :大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、 曲松； 慶大等、氨芐、哌拉 ? 漿膜腔 : 大多藥可入，除包裹積液或膿稠 ? ? 腦膜無炎癥時(shí) 腦膜炎時(shí) 腦膜炎時(shí) 腦膜炎時(shí) CSP濃度 ≧ MIC CSP濃度 ≧ MIC CSP濃度 MIC CSP中濃度難測(cè) ? 氯 青 鏈 芐星青 ? SD 氨芐 慶大 林可 ? TMP 哌拉西林 妥布 克林 ? 美洛西林 曲松 紅 克拉 ? 拉氧頭孢 他定 苯唑 阿奇 ? 吡嗪酰胺 唑肟 酮康唑 多粘 ? INH 噻肟 （ ） 伊曲康唑 ? 利福平 呋新 兩性 B ? 乙胺丁醇 西丁、四 ? 乙硫異煙胺 氨曲南 ? 氟康唑 美羅培南 ? 5FC 甲硝唑 氧氟沙星 ? 阿昔洛韋 環(huán)丙、培氟 ? 阿米卡星 ? 萬古 抗菌藥在 CSF中的濃度 ? 房水和眼內(nèi)組織 多數(shù)藥物不易達(dá)到有效濃度。 ? 糞排泄 紅霉素、四環(huán)素、利福平等糞中濃 ? 度可較高。 氯霉素、紅霉素、四環(huán)素、磺胺等抑菌劑可干擾青霉素的殺菌活性，不宜聯(lián)合使用。 哌拉西林 ? 主要用于綠膿桿菌和各種敏感 G菌所致感染，也用于腸球菌和類桿菌所致的敗血癥、腹腔感染等。 他唑西林 (哌拉西林 /他唑巴坦 ) ? 可能發(fā)生嚴(yán)重持久的腹瀉，須考慮抗生素誘導(dǎo)的假膜性腸炎。 ?與氨基糖苷類、多粘菌素類、呋塞米、 ? 依他尼酸鈉聯(lián)用可增加腎毒性。 ? 頭孢曲松 嬰兒最好不用。 一個(gè)月以內(nèi)嬰兒不推薦使用。內(nèi)酰胺類 ? 頭霉素 ? 氧頭孢烯類 ? 碳青霉烯類 ? b內(nèi)酰胺酶抑制劑 ? 單環(huán)類 β －內(nèi)酰胺酶抑制劑 舒巴坦 他唑巴坦 克拉維酸 ? 抑酶作用 ＋＋ ＋＋＋ ＋＋～＋＋＋ ? 入 CSF √ √ ? 國(guó)產(chǎn) √ 氨芐西林 阿莫西林 替卡西林 頭孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉維酸 克拉維酸 舒巴坦 三唑巴坦 優(yōu)力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星 腸桿菌科 ++ ++ ++～ +++ +++ ++～ +++ 綠膿、沙雷 ? ? ++～ +++ +++ ++～ +++ 不動(dòng)桿菌 ? ? 腸球菌 ++ ++ ++～ +++ ? +++ 嗜麥芽窄食 單胞菌 +++ 中樞感染 + ? ? ? + 舒巴坦 /頭孢哌酮 ? 本品不可與乳酸林格液或鹽酸利多卡因配伍； ? 不可與氨基糖苷類直接混合，如需要與氨基糖苷類聯(lián)用可采用序貫間歇靜脈療法，兩藥間隔時(shí)間應(yīng)盡可能延長(zhǎng)。 單環(huán)類 氨曲南 Aztreonam 低毒 神經(jīng)精神系統(tǒng)；如“青霉素腦病”，氨基糖苷類對(duì)第8對(duì)腦神經(jīng)的損害，氨基糖苷類、多粘菌素類、林可霉素及四環(huán)素類偶可發(fā)生神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用。 ?抗菌藥物的合理應(yīng)用 ? 樹立正確的抗感染思路 ? ＊ 盡早確定致病原 ? 規(guī)范留取標(biāo)本，培養(yǎng)病原，測(cè)定藥敏，結(jié)合 臨床評(píng)價(jià)。治療重癥感染（如敗血癥）和抗菌藥物不易達(dá)到的部位的感染（如中樞感染等），藥物劑量宜大（治療劑量高限）；而治單純性下尿路感染時(shí)，因多數(shù)藥物尿藥濃度高于血濃度，可用較小劑量（治療劑量低限） ③ . 給藥途徑： 1)輕癥感染口服，重癥、全身性感染用降階梯法治療． 2)抗菌藥物的局部應(yīng)用宜盡量避免： ④ 給藥次數(shù)： β 內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林等半衰期短，應(yīng)一日多次。 ⑥ 僅下列情況時(shí)抗菌藥物可聯(lián)合使用： 1)病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者 2)單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染， 2種或 2種以上病原菌感染。 ? ；長(zhǎng)期預(yù)防用藥，常不能達(dá)到目的。 ２外科手術(shù)時(shí)抗菌藥的預(yù)防應(yīng)用 ①外科手術(shù)預(yù)防用藥目的：預(yù)防手術(shù)部位感染，包括切口感染和手術(shù)所涉及的器官和腔隙感染，但不包括與手術(shù)無直接關(guān)系、術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染。 給藥方法：接受清潔手術(shù)者，在術(shù)前 ～ 1小時(shí)內(nèi)給藥，或麻醉開始時(shí)給藥。接受清潔－污染手術(shù)者的手術(shù)時(shí)預(yù)防用藥時(shí)間亦為 24小時(shí)，必要時(shí)延長(zhǎng)至 48小時(shí)。 PAE的大小反映抗生素作用后細(xì)菌再生長(zhǎng)延遲相的長(zhǎng)短 ，亦反映抗菌藥作用于細(xì)菌后的持續(xù)抑制作用 ， 故而又稱持續(xù)效應(yīng) (Persistent effects) ? 對(duì)于 G＋ 球菌 ， 所有抗生素都有 PAE； ? 對(duì)于 G菌 ， 干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有延長(zhǎng)的 PAE ? 短 PAE或無 PAE見于 β 內(nèi)酰胺類對(duì) G菌 ， 但碳青霉烯類對(duì)綠膿假單胞菌的 PAE延長(zhǎng) ?PAE在體內(nèi)是變化的 ， 動(dòng)物感染模型發(fā)現(xiàn)： ? 體外 PAE不能預(yù)見體內(nèi) PAE， 多數(shù)情況下 ， 體內(nèi) PAE長(zhǎng)于體外 PAE， 在白細(xì)胞存在時(shí) ， 氨基甙類和喹諾酮類 PAE將更長(zhǎng) ? 體外鏈球菌對(duì) β 內(nèi)酰胺類的 PAE延長(zhǎng) ， 而體內(nèi)未見延長(zhǎng) ? 體外在長(zhǎng)給藥間隔或重復(fù)給藥后氨基甙類的PAE降低或消失 ， 但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)此結(jié)果 ? 亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng) (PA SME) ? 細(xì)菌暴露于高濃度 (10 MIC)抗菌藥后 ， 在低于 MIC的藥物濃度下 ， 數(shù)量增加十倍所需的時(shí)間 (與對(duì)照組的差 )。因此，動(dòng)物感染模型實(shí)驗(yàn)性治療效果的觀察，可用來作為抗菌藥（療效）分類的依據(jù)。 47:129140 Concentrationdependent killing ? Dosing regimen should aim to maximise the area under the curve (AUC) or the peak concentration ? Both AUC/MIC and Peak/MIC are predictors of bacterial eradication ? AUC/MIC and Cmax/MIC are covariates。 45 [Suppl 1] : 8793) 3 423310010102030405060708090100No. of patientsA U C :M I C 2 5 Pe a k :M I C 3A U C :M I C 2 5 1 0 0 Pe a k :M I C 3 1 2A U C :M I C 1 0 0 Pe a k :M I C 1 2Su c c e s sF a i l u r eBacteriologic failure rate 43% % 1% Levofloxacin PK/PD correlations 134 hospitalized patients with respiratory tract, skin or plicated urinary tract infections treated with 500 mg qd for 514 days Preston et al., JAMA 1998, 279:125129 Bacteriologic oute Concentrationdependent killing ? Probability graph for temperature normalization for Cmax/MIC ratio for aminoglycosides in 78 patients with cultureproven nosoial gramnegative pneumonia. From Kashuba et al. (Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 1996 (Abstract A100 .) Thomas JK et al. Antimicrob Agents Chemother. 1998。 Craig 1997) AMO/CLAV TID劑型藥效學(xué) + = (Pharmacokiic data adapted from Drusano amp。 875 mg bid Conc. (ug/ml) 1 10 0 12 hr 24 Peak 12 ug/ml PK/PD bkpt. 2 ug/ml Adapted from Craig, et al. PIDJ