【正文】 (S)310 H 非甾體抗炎藥物萘普生 (naproxen)的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化和拆分 ? (+)萘普生甲酯 87%收率 ? 萘普生甲酯是一個(gè)聚集體 ? 其中一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)晶將同時(shí)伴隨著另一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的消旋化 ? 此外，萘普生的乙胺鹽溶液也可以用上述方法拆分，拆分收率達(dá) 90% C H 3HM e OC O O C H 3 K O M eC H 3HM e OC O O C H 370 o C 熔融 加入 ( + ) 萘 普 生甲 酯晶 種 67 o C ( + ) 萘 普 生甲 酯縮膽囊素拮抗劑消旋和拆分 ? 消旋后與樟腦磺酸 (CAS)成鹽析晶 ? Merck公司 “一鍋煮”法 6公斤生產(chǎn)規(guī)模 NNON H 2HM eNNON = C H A rHM eNNOHN = C H A rM eNNOHN H 2M eA r C H O消 旋 化( + ) 樟 腦 磺 酸 （ R ）氨基酸及其衍生物不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分 ? 一般方法： –通常將氨基酸制備成 N酰基氨基酸，在溶液或熔融的條件下均可發(fā)生外消旋化 –將氨基酸的氨基和醛類(lèi)化合物，如丁醛、水楊醛反應(yīng)形成希夫堿也可促進(jìn)其外消旋化 5 在光學(xué)活性溶劑中的結(jié)晶拆分 ? 定義：是指使用光學(xué)活性的溶劑或含有一定量的光學(xué)活性物質(zhì)作為共溶質(zhì)的非手性的溶劑來(lái)進(jìn)行對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)晶分離 ? 發(fā)展及現(xiàn)狀： – 19世紀(jì)末， Van’t Hoff等 發(fā)現(xiàn)對(duì)映異構(gòu)體在光學(xué)活性溶劑中溶解度存在差異 – 迄今為止，用這一原理僅得到一些對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量的結(jié)晶，未能真正實(shí)現(xiàn)拆分的目的 ? 對(duì)映異構(gòu)體在光學(xué)活性溶劑中溶解度大致可以分為兩大類(lèi)： – 普通含手性的有機(jī)化合物。 d B + l A d B(或 l A ? 前提條件是使用拆分劑的逆向拆分必須是可行的。 d B + d A d B + l A ()Eph （ 177。 ) ZAla ()Eph ()ZAla(+)Eph (+)ZAla()Eph 相互拆 分方法 （ 177。()Ephd ()ZAla(+)Eph的非對(duì)映異構(gòu)體鹽未結(jié)晶得到。 d l A + d B + K O H d A l A + H 2 O或 dl B + d A + H C l d B H C l? 優(yōu)點(diǎn) : 節(jié)約拆分劑的用量，且有時(shí)可增大溶解度的差異。如抗生育藥物棉酚 (gossypol)的拆分 –醛和酮類(lèi)化合物還可以通過(guò)和鄰羥基胺或鄰二胺反應(yīng)生成非對(duì)映異構(gòu)體的噁唑烷或咪唑烷 如：麻黃堿 (ephedrine) C 6 H 5HN HHC 6 H 5N H C H 3CH 39 組合拆分 (binatorial resolution) ? 定義： – 采用一組 同一結(jié)構(gòu)類(lèi)型 的手性衍生物的拆分劑家族(resolving agent family)代替單一的手性拆分劑進(jìn)行外消旋化合物的拆分 – 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在待拆分的外消旋體溶液中加入一組拆分劑家族后，通?？梢院芸斓爻恋淼玫椒菍?duì)映異構(gòu)體鹽的結(jié)晶，拆分得到的化合物的光學(xué)純度 (.)高達(dá) 90%以上，收率幾乎達(dá)到定量的程度 組合拆分特點(diǎn) ? 與前述的經(jīng)典拆分方法相比較：結(jié)晶速度快，收率高，純度也較高 ?前面提及的“形成非對(duì)映異構(gòu)體”的拆分原理，是采用單一的純度較高的拆分劑與被拆分的外消旋手性化合物形成一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，利用這一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體的溶解度差別，將其分離，達(dá)到拆分的目的。 A PB Qk Ak B E = k A k B/?動(dòng)力學(xué)拆分效率可通過(guò)光學(xué)異構(gòu)體比率（ E）來(lái)表示，即反應(yīng)速度快的異構(gòu)體和反應(yīng)速度慢的異構(gòu)體的反應(yīng)速度常數(shù) KA和 KB的比值 ?通過(guò)動(dòng)力學(xué)拆分得到的對(duì)映異構(gòu)體純度仍用對(duì)映異構(gòu)體純度(enantiomeric excess, ee)來(lái)表示，但對(duì)于分離得到的未反應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體（ Q）和產(chǎn)物（ P）分別用 (eeQ)和 (eeP)表示 e e Q = X B X AXB X A+x 1 0 0 % X B X A e e P = X P X QXP X Q+x 1 0 0 % X P X Q動(dòng)力學(xué)拆分的實(shí)現(xiàn) ? 動(dòng)力學(xué)拆分可以通過(guò)化學(xué)或酶的方法實(shí)現(xiàn) – 化學(xué)催化拆分 更經(jīng)濟(jì) – 酶催化拆分 E值更高 ? 分類(lèi)： – 化學(xué)方法 ? 化學(xué)等量反應(yīng)方法 ? 化學(xué)催化反應(yīng)方法 – 酶催化方法 – 動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分法 ? Sharpless的烯烴不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化法（含手性羥基的烯丙醇類(lèi)化合物） C H3CH3CH3HO HRC H3CH3CH3HRO HOCH3C H3C H3HO HROCH3C H3C H3HRO H+D 酒 石酸酯L 酒 石酸酯動(dòng)力學(xué)拆分的化學(xué)等量反應(yīng)方法 條件： ?氧化劑：化學(xué)等量的過(guò)氧化物 ?催化劑：催化量的酒石酸酯和四異丙氧基鈦 ?收率： 70％－ 90％， ee 90％ 化學(xué)等量手性助劑動(dòng)力學(xué)拆分萘普生 除蟲(chóng)菊酸 (pyrethroid acid)和芳氧基丙酸也可用此法進(jìn)行的動(dòng)力學(xué)拆分 C H 3 OC H 3OO2+NH O HC H 3C H 3 OC H 3OONC H 3+ (S)萘普生 R1(4吡啶基 )乙醇 (R,R)萘普生 1(4吡啶基 )乙醇酯 酸酐 動(dòng)力學(xué)拆分的化學(xué)催化反應(yīng)方法 ? 化學(xué)催化劑 : 為貴金屬配合物的催化劑 ? 催化的反應(yīng)類(lèi)型：水解、氧化、還原、?；? ? 如： – Jacobsen等 手性 (Salen)Co(I)催化劑催化外消旋末端環(huán)氧化合物的水解動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng) – 此方法應(yīng)用到治療老年癡呆癥的藥物Ｔ 588的重要中間體 A和鹽酸左旋沙丁胺醇的重要中間體 B的拆分 OSOSO HSON E t 2(S a l e n )C o (I )A e e 9 5 %OA c OC H 2 O A cOA c OC H 2 O A c OHC H 2 O HO HN H C ( C H 3 ) 3( S al en ) C o(I )B ee 93 %動(dòng)力學(xué)拆分的酶催化方法 ? 酶的動(dòng)力學(xué)拆分通常是以脂肪酶、酯酶、蛋白酶等水解酶為手性拆分催化劑 ? 主要用于光學(xué)活性的醇、酸、酯的制備 ? 利用酶對(duì)對(duì)映異構(gòu)體的識(shí)別作用，可有效的拆分外消旋化合物 ? 特點(diǎn) :拆分效率和立體選擇性高 ,反應(yīng)條件溫和 ,環(huán)境污染少 ? 缺點(diǎn) :反應(yīng)多數(shù)在水相中進(jìn)行 (化合物在水中的溶解度低，產(chǎn)物的濃度低 ),分離困難較大 。 – 回收底物和產(chǎn)物的對(duì)映體純度受反應(yīng)轉(zhuǎn)化程度的影響，底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的量越多， ； – 拆分反應(yīng)選擇性與時(shí)間有關(guān) ? 動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分： – 將經(jīng)典的動(dòng)力學(xué)拆分和手性底物消旋化相結(jié)合 – 在拆分過(guò)程中利用某一反應(yīng)底物在化學(xué)條件或酶存在下不穩(wěn)定易發(fā)生消旋化的特點(diǎn)，在動(dòng)力學(xué)拆分的同時(shí)，將該底物消旋化，這樣可以源源不斷地得到所需的化合物 底 物 （ R ）底 物 （ S ）產(chǎn) 物 （ R ）產(chǎn) 物 （ S ）酶酶快慢R A = 消 旋 化 試 劑R A動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分應(yīng)用 – 非甾體抗炎藥物酮洛酸 (Ketorolac)的拆分， – 灰色鏈霉菌 (Streptomyces griseus)中提取的蛋白酶拆分外消旋的酮洛酸乙酯，得抗炎活性較強(qiáng)的 S()酮洛酸 ONC O O E tONC O O N aS t r e p t o m y c e s g r i s e u s P r o t a s e 外消旋的酮洛酸乙酯 S()酮洛酸 碳酸鹽 (pH=)的緩沖液 收率 92%， ee 85% 三 復(fù)合拆分和包合拆分方法 ? 復(fù)合拆分方法 ? 包合拆分 (inclusion resolution)方法 洞穴包合拆分 籠狀包合物拆分 ? 包結(jié)拆分方法 復(fù)合拆分方法 ? 原理： – 是利用氫鍵或范德華力等化學(xué)的相互作用而產(chǎn)生的性質(zhì)差異，達(dá)到拆分的目的。 包合拆分 形成形式及影響因素 ? 影響主體分子和客體分子之間手性匹配和選擇性因素： – (1)主體分子和客體分子之間有緊密的結(jié)合能力，是產(chǎn)生對(duì)映選擇性的必備條件。但后者形成的包合要比前者的包合物穩(wěn)定 ? 因萘普生分子結(jié)構(gòu)中 COO與 環(huán)狀大環(huán)醚化合物中的 N+形成離子對(duì)的結(jié)合能力，不如形成 ππ電子復(fù)合物的結(jié)構(gòu)能力強(qiáng)，形成非對(duì)映異構(gòu)體包合物的差異也不如 ππ電子復(fù)合物 C H 3 OC H 3HC O O H籠狀包合物拆分 ? 籠狀包合物的形成通常是客體分子被多個(gè)主體分子所包圍，形成晶體時(shí)，晶格中好像是由主體分子組成的隧道，而被包圍的客體分子，恰好處于這個(gè)隧道之中 ? 產(chǎn)生籠狀包合物的主體分子有 NH 2 N H 2OO OOOOOOOOOOO 脲 三鄰百里香酚酸交酯 (triothymotide, TOT) 籠狀包合物拆分劑 ——脲 ? 脲是非手性化合物， – 在常規(guī)條件下結(jié)晶時(shí)，由于分子間氫鍵的存在，通常產(chǎn)生具有緊密結(jié)構(gòu)的四方晶系晶體。所以盡管脲分子本身不具手性，但形成的隧道呈螺旋狀，所以可以用來(lái)拆分手性化合物。 – 由于包結(jié)拆分中使用的主體化合物是手性分子，被識(shí)別的客體化合物是一對(duì)手性對(duì)映異構(gòu)體，其識(shí)別過(guò)程是手性的識(shí)別過(guò)程。 ? 通過(guò)將洗脫液和混合物不斷地添加到拆分系統(tǒng)中進(jìn)行分離并不斷地回收已分離的化合物 ? 流動(dòng)相和固定相的相對(duì)運(yùn)動(dòng)通過(guò)如下途徑來(lái)模擬： – 將固定相分為若干個(gè)連成循環(huán)的色譜柱，每個(gè)柱子的頂端都安裝有閥門(mén)用于添加洗脫液、加入和取出殘留物以及拆分出的組