【正文】 缺血、腦炎以及腦震蕩、腦挫傷后的頭痛、頭暈、肢體麻木、乏 力、睡眠困難等腦功能障礙均有改善作用。少數(shù)病人服藥后主訴頭昏，偶有興奮，燥動，以嗜唾較多見，程度不重。 老年性癡呆癥 老年性癡呆癥 概述 老年性癡呆 癥 是一種慢性的大腦退行性變性疾病 。 老年性癡呆癥 病機 及病理表現(xiàn) 老年性癡呆癥病因尚無定論，現(xiàn)今主要有“ Aβ 淀粉樣多肽沉積（ Aβ 沉積）”和“細胞骨架退行性變”兩種主流學說。 AD 患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元、 Ach 合成以及 M2 受體數(shù)量均減少， M1 受體與藥物的親和力降低 [8]。中度患者會變的更加健忘，個人自理能力下降，日常生活需他人協(xié)助，出現(xiàn)無目的的游蕩和其他異常行為甚至出現(xiàn)幻覺。在各種老年問題當中，老年性疾病的影響尤為突出。而現(xiàn)如今 ， 我國人口平均年齡已超過 75 歲 .基于此作分析 ，老年性癡呆癥將成為我國老年化進程中的一個重大問題，而尋求有效地預防、治療手段和 安全、方便、有效地治療藥物也必將成為醫(yī)藥行業(yè)的重大課題。其中 他克林是 FDA 于 1993 年批準的第一種用于治療輕、中度 AD 的中樞可逆性膽堿酯酶抑 制劑 [11]。 抗炎藥物 流行病學研究及體內(nèi)外 相關 實驗證實，炎性反應參與 導致 了 AD 的神經(jīng)元功能失調(diào)。 但 傳統(tǒng)的 NSAID 長期使用消化道副作用比較明顯， 故此類藥物在老年性癡呆癥的治療中臨床應用較少。 因此， 減少腦內(nèi)自由基生成的藥物以及 保護神經(jīng)元免受自由基影響的藥物有可能減慢 老年性癡呆癥的發(fā)病 過程， 即消除氧自由基的 抗氧化劑 類藥物 可能 具 有治療 AD 的作用。但由于生產(chǎn)原料及價格等原因，此類藥物在臨床上的應用十分有限。 Aβ 由分泌酶酶解 β 淀粉樣前體蛋白（ βAmyioid precursor protein， βAPP）形成。經(jīng)上述剪切作用之后，生成含 40 或 42 個氨基酸殘基的 Aβ，而以 Aβ42 含量較多，且在 AD 病理過程中起主要作用 [15]。故鈣離子通道阻滯劑和抗氧化劑被認為是 具 有一定發(fā)展前途的藥物。1， 4二氫吡啶類藥物 屬于 L 型 電壓門控鈣通道（ Voltageoperated Ca2 +channels，VOCCs）拮抗劑，具有神經(jīng)元保護作用，但 N 和 P / Q 型 VOCCs 拮抗劑對神經(jīng)元細胞死亡、凋亡和 Ca2 +內(nèi)流無影響。 氧化應激 反應 是 誘發(fā) AD 的一個重要因素， 往往 先于其它細胞病理學標志 在發(fā)病過程中 出現(xiàn)。這也給我們在日常的生活飲食方面預防和治療老年性癡呆癥提供了 一條 科學的思路。他汀類藥物 能夠降 9 低 AD 患者血 液 中 24S 羥基膽 固醇水平 ，降低 AD 發(fā)病率。而雌激素受體（ Estrogen receptor， ER）在此信號轉(zhuǎn)導過程中起到關鍵作用。衰老引起 機體的 代謝水平降低，隨之 諸多細胞 出現(xiàn) ATP 缺乏、自由基增多、蛋白質(zhì)降解、突觸轉(zhuǎn)運功能紊亂和 離子平衡改變等一系列變化。 治療老年性癡呆癥藥物的研究前景 人口老齡化 是幾乎所有國家在現(xiàn)代化進程中都要面對的問題之一。而老齡化進程中所產(chǎn)生的各種老年性疾病和老年人的健康問題也已成為當今醫(yī)藥界所面對的一個共同難題。 預計到 2020 年，老年人口將達到 億；到 2050 年進入重度老齡化階段，老年人口將達 億，約占 總?cè)丝?30%[19]。而在眾多年齡相關的疾病中，老年性癡呆癥現(xiàn)已成為繼腫瘤、心臟病、腦血管病之后引起老年人死亡的第四大病因 。其起效迅速、作用穩(wěn)定及毒副作用低等特點決定了其必將成為此領域的主流藥物。從原料的角度分類，可大致將其分為以下幾種：以 2吡咯 烷酮、 4氨基丁 酸、 4氨基丁酸甲醋 甲酯、 4氯丁酸酐或丁烯醛 等為起始原料 的合成方法。 以 4氨基丁酸為原料的合成方法 合成路線 [23]： 圖 以氨基丁酸為原 料的合成路線 此方法以 4氨基丁酸 為原料，先 與 對甲氧基苯甲酰氯發(fā)生縮合反應 生成對甲氧基苯甲酰氨基丁酸，而后自身發(fā)生環(huán)化反應，生成產(chǎn)物。 在 對于 以 4氨基丁酸 為原料的合成方法， 文獻資料 [25]顯示 其產(chǎn)率同樣較低（只有 40%左右）。其合成路線如下 [26]： 圖 茴拉西坦最佳合成路線 此法同樣以吡咯烷酮為原料 ，首先使其與醇鈉反應生成吡咯烷酮鈉鹽。 比較總結(jié)之后，我們決定采用此法進行實驗探究，以其通過改變試驗條件獲得更優(yōu)的方案或提高最終產(chǎn)率。作者在此采用最為簡單的 甲醇鈉作為此步中的鈉鹽。 此外，作者在介紹此第一步反應時特備指出，醇鈉的用量需嚴格控制。 生成的吡咯烷酮鈉鹽再與對甲氧基苯甲酰氯 發(fā)生?；磻?。 最終試驗方案的確定 雖如上所述的文獻方案 較為合理，但在實際的實驗前期準備工作中我們發(fā)現(xiàn)，文獻中所用的非質(zhì)子溶劑甲苯現(xiàn)已作為一種易制毒化學原料而受到管制。 實際實驗過程 吡咯烷酮鈉鹽的制備 此步反應方程式如下： 16 圖 吡咯烷酮鈉鹽的制備 取 250ml 三頸瓶一個 ，充分干燥，加入二甲苯 100ml 作溶劑 。一小時后 改變裝置，在大約 65℃條件下蒸餾 除去反應生成的甲醇（甲醇 bp： ℃） ，并收集此餾分 （甲醇有毒，妥善處理） 。 第一步反應到此即結(jié)束。此時加入相轉(zhuǎn)移催化劑 。 6 小時后停止加熱，放置冷卻至室溫。上層為二甲苯層（二甲苯相對密度 ，甲苯相對密度 ，故此處采用二甲苯跟原文獻 采用甲苯的 操作一致） ，用分液漏斗分出二甲苯層。洗滌完成后 ，為保證較為徹底的除盡里面的各種離子，我們再將二甲苯組分 用清水洗滌一次?？紤]到我們在本實驗中采用了二甲苯作溶劑（二甲苯 bp： 137~140℃ ，甲苯 110℃ ） ，故在此處采用減壓蒸餾的方式蒸出二甲苯 并回收。 在實際的操作中遇到很多的問題，經(jīng)重復試驗、不斷改進實驗路線才使其得以優(yōu)化。后續(xù)的重復實驗及不斷地改進一些細節(jié)，最終產(chǎn)率終于達到 80%左右（約 ）。以期最終總結(jié)出一條更優(yōu)的路線為工業(yè)生產(chǎn)提供理論依據(jù)或參考。 為降低試驗成本 及使實驗路線更加適合當今的時代要求而對已有的合成路線所進行改動 ，使本試驗在實際操作過程中出現(xiàn)了某些問題。在此步反應中，無論是 反應物還是產(chǎn)物，均要求反應條件的無水化。 另外，此步反應要求加熱，但對溫度有較高的要求。據(jù)文獻 [26]介紹 此處可能為吡咯烷酮的自身聚合產(chǎn)物。 第二步反應為 吡咯烷酮鈉鹽的?；?此步反應仍需控制溫度在 50℃。之后用水洗滌所得產(chǎn)物，直至其顯中性。 8(2): 109 [3] 日本公開特許 79117486(CA1980。 合成 藥 、 生化藥、制藥分冊。 15(6): 5961 [10] 郭起浩 , 張明園 . 精神分裂癥認知功能損害 [J]. 臨床精神醫(yī)學雜志 , 1996, 6: 45 [11] 程勇 . 阿爾茨海默病的治療 [J]. 中國臨床藥理學雜志 , 1999, 15(4): 295298 [12] Boyden P A. Cellular electrophysiologic basis of cardiac arrhythmias[J]. Am J Cardiol, 1996,78:4 [13] Grundman M. Vitamin E and Alzheimer disease:the basis for additional chnical trials[J]. Am I Clin Nutr, 2020, 71(2): S630S636 [14] LeBars PL, Katz MM, Berman N, et al. A placebocontrolled, doubleblind, randomizedtrial of an extract of Ginkgo biloba for dementia[J]. J Am Med Assoc, 1997,278(16): 13271332 [15] Olson L. NGF and the treatment of Alzheimer’s disease[J]. ExpNeurol, 1993, 124(1): 515 [16] Small GW. Treatment of Algheimer’s disease: current approaches and promising developments[J]. Am J Med, 1998, 104(4A): S32S38 [17] Chowdary KPR, Sajatha RD. Indian J Pharm Sci, 1992。 106: 32827j) [26] 陳一心 , 莊開贊 . 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 , 1994。 在此，要同樣感謝制藥工程專業(yè)的所有老師們！你們的教導與關懷， 伴隨我 走完了 大學四年的 學習 生活