醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)第15章細(xì)胞分化-預(yù)覽頁(yè)
【正文】 ： 同一個(gè)細(xì)胞，其分化過(guò)程往往跨越多個(gè)發(fā)育階段，在每一階段（時(shí)間點(diǎn)）會(huì)表現(xiàn)出某些分化的中間形態(tài)，并最終在特定發(fā)育時(shí)間形成終末分化形態(tài)。 細(xì)胞分裂 細(xì)胞分化 細(xì)胞變化 數(shù)量增多 細(xì)胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)、生理功能發(fā)生穩(wěn)定性差異 發(fā)生時(shí)間 從受精卵開始直至成體，有的細(xì)胞（干細(xì)胞）終生保持分裂能力，有的細(xì)胞（終末分化細(xì)胞）發(fā)育到一定的時(shí)期就停止分裂。 細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ) 根據(jù)對(duì)細(xì)胞分化是否有貢獻(xiàn)，基因可分為： 細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ) 基因組內(nèi)某些基因的表達(dá)產(chǎn)物對(duì)所有的細(xì)胞都是必需的或必不可少的 ， 這些基因在 所有細(xì)胞中 的表達(dá)幾乎都是恒定的 ， 稱這些基因?yàn)?管 家 基 因 (housekeeping gene)。 大量 胞質(zhì)組分 (mRNA或蛋白質(zhì) ) 不均等分配， 這些成分稱為細(xì)胞分化決定因子，能決定細(xì)胞的發(fā)育命運(yùn)（細(xì)胞決定） 母源效應(yīng)基因 bicoid在果蠅中的分布及對(duì)果蠅個(gè)體發(fā)育的影響 細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ) 基因選擇性表達(dá)的成因 2—— 位置效應(yīng) A B 廣泛存在的細(xì)胞間對(duì)話是同型細(xì)胞趨異化的主要原因 細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ) 旁分泌因子 胞外基質(zhì) 細(xì)胞連接 基因選擇性表達(dá)的成因 3—— 胞間對(duì)話 細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ) 基因選擇性表達(dá)的分子機(jī)制 —— 基因表達(dá)調(diào)控 基因表達(dá)調(diào)控的途徑 細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ) ? DNA甲基化程度與轉(zhuǎn)錄活性呈 負(fù)相關(guān) ，隨著個(gè)體發(fā)育的深入，甲基 DNA的比例不斷增加 ? 管家基因呈低甲基化狀態(tài)，持續(xù)轉(zhuǎn)錄； ? 特定分化細(xì)胞維持相關(guān) 奢侈基因的低 甲基化狀態(tài) ，而無(wú)關(guān)的奢侈基因高度甲基化。 真核生物轉(zhuǎn)錄調(diào)控通過(guò) 轉(zhuǎn)錄因子 完成。突變或異位表達(dá)導(dǎo)致身體結(jié)構(gòu)畸形； ? 果蠅同源盒基因稱為 HOM，分為兩簇（ AntpC， BxC），定位于同一染色體上；哺乳動(dòng)物同源盒基因稱為 HOX； ? 顯著特點(diǎn)： 基因成簇沿染色體排列 ,排列順序與基因沿前后體軸表達(dá)的順序相一致。但這種決定非常微弱，個(gè)體的發(fā)育還受到后續(xù)諸多因素的影響 蛙受精卵的預(yù)定發(fā)育模式 旁分泌因子 胞外基質(zhì) 細(xì)胞連接 A B 廣泛存在的細(xì)胞間對(duì)話是同型細(xì)胞趨異化的主要原因 細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)因素 早期胚胎細(xì)胞間對(duì)話實(shí)現(xiàn)細(xì)胞趨異 細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)因素 三胚層的分化 初級(jí)誘導(dǎo) 次級(jí)誘導(dǎo) 早期胚胎細(xì)胞間對(duì)話實(shí)現(xiàn)細(xì)胞趨異 三胚層出現(xiàn)后細(xì)胞間的對(duì)話演變?yōu)榧?xì)胞群體（胚層）間的對(duì)話。 器官發(fā)育和形態(tài)發(fā)生大多是胚胎上皮（內(nèi) /外胚層來(lái)源）與間充質(zhì)（中胚層來(lái)源）間相互作用的結(jié)果 間充值來(lái)源的 FGF10和上皮細(xì)胞來(lái)源的Shh共同誘導(dǎo)肺支氣管的生長(zhǎng)和分支 細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)因素 三胚層的分化 當(dāng)三胚層出現(xiàn)后，各胚層細(xì)胞群體間的誘導(dǎo)是進(jìn)一步形成器官的基礎(chǔ) 早期胚胎細(xì)胞間對(duì)話實(shí)現(xiàn)細(xì)胞趨異 三胚層出現(xiàn)后細(xì)胞間的對(duì)話演變?yōu)榧?xì)胞群體（胚層）間的對(duì)話。如果 bicoid兩個(gè)等位基因缺失，則果蠅幼蟲無(wú)頭；而注射野生型 bicoid mRNA到正常卵的極后部，可出現(xiàn)頭尾兩端有頭的雙頭果蠅 。 細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞 分化異常與腫瘤 干細(xì)胞正常增殖分化 干細(xì)胞無(wú)法形成增殖能力受限的姊妹細(xì)胞，而自身不斷增殖形成腫瘤 干細(xì)胞的姊妹細(xì)胞無(wú)法正常分化，反而異常增殖形成腫瘤 細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞的分化特征 ? 喪失接觸抑制 ? 細(xì)胞平滑化 ， 細(xì)胞黏連無(wú)特異性 ， 轉(zhuǎn)移侵襲能力提高 ? 失去最高分裂次數(shù)的限制 ， 達(dá)到 “ 永生化 ” 細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞的分化特征 ? 喪失接觸抑制 ? 細(xì)胞平滑化 ， 細(xì)胞黏連無(wú)特異性 ， 轉(zhuǎn)移侵襲能力提高 ? 失去最高分裂次數(shù)的限制 ， 達(dá)到 “ 永生化 ” 腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)過(guò)程中喪失接觸抑制 細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞的分化特征 ? 喪失接觸抑制 ? 細(xì)胞平滑化 ， 細(xì)胞黏連無(wú)特異性 ， 轉(zhuǎn)移侵襲能力提高 ? 失去最高分裂次數(shù)的限制 ， 達(dá)到 “ 永生化 ” 腫瘤細(xì)胞骨架遭破壞，使細(xì)胞表面平滑化 腫瘤細(xì)胞具備很強(qiáng)的遷移能力 癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵襲 貼附于肝臟血管壁 形成微小轉(zhuǎn)移瘤 形成成熟轉(zhuǎn)移瘤 腫瘤轉(zhuǎn)移 細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞的分化特征 ? 喪失接觸抑制 ? 細(xì)胞平滑化 ， 細(xì)胞黏連無(wú)特異性 ， 轉(zhuǎn)移侵襲能力提高 ? 失去最高分裂次數(shù)的限制 ， 達(dá)到 “ 永生化 ” 細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞的發(fā)生 一般認(rèn)為，細(xì)胞癌變是外界的理化生等因素使細(xì)胞發(fā)生分化異常（ 去分化 ）的結(jié)果 細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞的發(fā)生 ? 原癌基因 存在于正常細(xì)胞中，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化； ? 癌基因 是細(xì)胞加速器，它們編碼的蛋白使細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制，并促進(jìn)細(xì)胞癌變。 原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗? 慢性粒細(xì)胞白血?。?CML） —— 9q34與 22q11發(fā)生易位，形成 Ph’染色體（費(fèi)城染色體） 95%的 CML患者含有 Ph’染色體 Ph‘染色體是由 22號(hào)染色體長(zhǎng)臂與 9號(hào)染色體長(zhǎng)臂之間的部分區(qū)段易位后，所形成的比正常 22號(hào)染色體更小的染色體。 細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞的發(fā)生 ? Rb 基因是最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因，最早發(fā)現(xiàn)于兒童的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma)，因此稱為 Rb基因。 p53基因?qū)?xì)胞凋亡的調(diào)節(jié) 細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞的發(fā)生 抑癌基因 ?P53基因時(shí)刻監(jiān)控著基因的完整性，一旦細(xì)胞 DNA遭到損害， P53蛋白與相應(yīng)基因的 DNA部位結(jié)合，起特殊轉(zhuǎn)錄因子作用，活化 P21基因轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞停滯于 G1期；抑制解鏈酶活性；并與復(fù)制因子 A相互作用參與DNA的復(fù)制與修復(fù)；如果修復(fù)失敗，P53蛋白即啟動(dòng)程序性死亡過(guò)程誘導(dǎo)細(xì)胞自殺，阻止有癌變傾向突變細(xì)胞的生成，從而防止細(xì)胞惡變。 ? 再生的本質(zhì)：成體組織的脫分化與再分化 發(fā)育生物學(xué)中常用的模式生物
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