【正文】 品 改變劑型 、 改變給藥途徑注冊申請的 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ； 2. 負責所受理 仿制藥 注冊申請的 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ； 3. 負責所受理藥品 技術(shù)轉(zhuǎn)讓 、 變更處方和生產(chǎn)工藝等補充申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查； ? 協(xié)助 SFDA、其他省局的核查 研究與申報跨省的核查 ? 受理該申請的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負責研制現(xiàn)場核查工作； ? 研制現(xiàn)場所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當予以協(xié)助。 實施核查 : 按 《 藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則 》 ，記錄發(fā)現(xiàn)的問題 ,必要時取證； 抽樣 : 生物制品申報臨床核查時抽樣 3批。 ? 仿制藥：受理后，省局檢查，抽樣 3批 ? 補充申請：技術(shù)審評后或受理后，省局檢查，抽樣 3批 被核查單位的配合 ? 如實提供資料，并派員協(xié)助核查。 工藝及處方研究 藥學(xué)方面 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某注冊品種申報資料和原始記錄中記載的研制人員為 A，經(jīng)了解此人到申報單位參加工作的時間晚于本品處方工藝完成的時間。 核查時發(fā)現(xiàn)的問題：藥品研究的原始記錄沒有篩選、摸索的試驗過程，沒有失敗的試驗記錄，均為一次試驗成功；申報資料和原始記錄高度一致。 工藝及處方研究 藥學(xué)方面 樣品試制 場地、儀器和設(shè)備： 要點：樣品試制現(xiàn)場 是否具有 與試制該樣品相適應(yīng)的場所、設(shè)備，并能 滿足 樣品生產(chǎn)的要求，臨床試驗用樣品 和申報生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)條件是否符合 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 的要求。 樣品試制 藥學(xué)方面 物料：原輔料 要點：原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等 購入時間或供貨時間 與樣品試制時間是否對應(yīng)， 購入量 是否滿足樣品試制的需求。 核查時發(fā)現(xiàn)的問題：某化藥申報生產(chǎn)，為了提高驗證資料說服力，將實際樣品試制量放大 10倍 ，虛假申報樣品試制量 。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某化藥復(fù)方制劑 首批產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄與申報生產(chǎn)時的申報資料不一致 ，申報資料中未體現(xiàn)實際加入的崩解劑和表面活性劑。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：用于質(zhì)量研究的樣品無批號，有多批試制樣品時，無法確認所用樣品的試制時間與質(zhì)量研究的時間是否對應(yīng)。 問題：某化藥 該品的儀器使用記錄，而核查時正在研究的其它十余個品種均無儀器使用記錄。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題某化藥 ，金屬離子的含量測定采用原子吸收法，僅在記錄中提供了手抄數(shù)據(jù)，既未提供打印的數(shù)據(jù)報告，現(xiàn)場考核也無法提供電子存檔文件。 研究人員：是否從事過該項研究工作，并與申報資料的記載一致。 實驗動物 購置時間 和 數(shù)量 是否 與申報資料對應(yīng)一致。 藥理毒理方面 藥理毒理方面 研究記錄： 要點：研究期間的儀器設(shè)備是否 校驗 合格，是否具有 使用記錄 ，記錄時間與研究 時間 是否對應(yīng)一致， 記錄內(nèi)容 是否與申報資料一致。 研究記錄： 現(xiàn)場核查時發(fā)現(xiàn)的問題：毒理學(xué)研究原始記錄遺失，僅提供了相關(guān)病理切片，無法證明真實性； 某中藥 5類新藥，藥效學(xué)研究原始記錄中多項試驗缺少藥品批號、動物體重的數(shù)據(jù)，以及藥品配制、給藥和試驗過程以及指標檢測方法的記錄。 研究人員：試驗人員是否從事過該項研究工作，其承擔的相應(yīng)工作、研究時間是否與原始記錄和申報資料的記載一致。 試驗用藥品的 用法用量 及 使用總量 是否與受試者用藥原始記錄、臨床試驗報告對應(yīng)一致。藥物的 接受數(shù)量、 使用 數(shù)量及 剩余 數(shù)量之間的關(guān)系是否對應(yīng)一致。 部分檢查超出檢查窗口期 臨床方面 研究記錄： 臨床試驗過程中是否對發(fā)生 嚴重不良事件（ SAE）、 合并用藥 情況進行記錄，是否與臨床總結(jié)報告一致。 核查時發(fā)現(xiàn)的問題：某化藥 ，1例（因失訪而脫落病例）缺少血生化、空腹和餐后血糖入組檢驗單。 圖譜記錄的測試樣品編號是否與相應(yīng)受試者血標本編號的記錄對應(yīng)一致 臨床方面 委托研究 其他部門或單位進行的研究、試制、檢測等工作，是否有 委托證明材料 。 研制現(xiàn)場核查判定原則 ，以及對研制過程中原始記錄進行審查，未發(fā)現(xiàn) 真實 性問題、且與申報資料 一致 的，核查結(jié)論判定為 “ 通過 ” ； ，核查結(jié)論判定為 “ 不通過 ” 。 廠房與設(shè)施、設(shè)備 生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲條件等 是否滿足 樣品批量生產(chǎn)要求。如為新建企業(yè)或車間，批量生產(chǎn)前與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的廠房與設(shè)施、關(guān)鍵設(shè)備是否經(jīng) 確認（ IQ/OQ/PQ）（安裝 /運行 /性能確認）。 是否對關(guān)鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料 供貨商 進行 審計 并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準。 生產(chǎn)現(xiàn)場 操作人員 是否 遵照工藝規(guī)程 進行操作。 已生產(chǎn)批次樣品的 使用量 、 庫存量 與 實際生產(chǎn)量 是否吻合。 是否有 委托檢驗 ，如有委托是否符合相關(guān)規(guī)定。 現(xiàn)場核查常見問題分析 常見問題分析 真實性： ? 時間不實：制樣、檢驗、圖譜修改早于創(chuàng)建時間等 ? 操作不實：隨意編造、無中生有、以假充真 ? 樣品量不實：虛報樣品試制量 ,部分研制單位樣品數(shù)量與試制記錄不符，試制量、取樣使用量、剩余量無法對應(yīng)；留樣樣品無出入庫記錄、標簽標識，部分長期留樣樣品沒有與申報資料一致的直接接觸藥品的內(nèi)包裝；留樣樣品的貯藏環(huán)境不符合要求； ? 數(shù)據(jù)不實：編造 或人為修飾 , ? 圖譜不實 : 一圖多用 ? 人員不實：張冠李戴 冒名頂替 ? 簽字：非本人，或未簽字，一人全部代簽 ? …… 常見問題分析 一致性： ? 創(chuàng)新藥研究過程長、內(nèi)容多且復(fù)雜，原始數(shù)據(jù)與申報資料中的不一致時有發(fā)生： 疏忽？修飾 ? ? 申報資料中處方成分 “ 技術(shù)保密 ” ? 合成工藝 無從考證 ? 申報資料與原始記錄不同 ? 不同批次的工藝步驟不同 ? 核查地點顯示的單位名稱與被核查單位的名稱不一致 ? 儀器：校驗 生產(chǎn)企業(yè)、研究機構(gòu)不同 ? 儀器使用記錄：無，或不規(guī)范，項目不全 ,專項專用、異常整潔 ? 實驗記錄 無原始性 ? 一氣呵成，無研究軌跡 ? 實驗基本操作不規(guī)范 ? 長期穩(wěn)定性試驗條件無控制 ? 研究技術(shù)缺陷 規(guī)范性問題 常見問題分析 圖譜日期與試驗日期不一致； 試驗過程與質(zhì)量標準中的方法不相符，例如：某品種，質(zhì)量標準中熱原檢查為藥典方法，但試驗過程不符合藥典要求，例如：未見 “ 供試用家兔 ” 篩選記錄、未見 “ 試驗前的準備 ” 記錄、試驗前未記錄家兔體溫、藥典要求 “ 每隔 30分鐘按前法測量其體溫 1次，共測 6次 ” ，實驗記錄只測定了 3次體溫等； 數(shù)據(jù)缺少原始性，例如：裝量差異檢查記錄缺乏原始性，未記錄瓶 +樣品的重量、空瓶重量，只記錄了樣品的重量；干燥失重，只記錄了最終的兩個樣品的重量，未記錄各次恒重干燥的時間、瓶的恒重情況、以及瓶 +樣品的情況 常見的研究記錄規(guī)范性問題： 檢測限研究只有最終檢測限圖譜，未見摸索過程中的其他圖譜； 破壞試驗、影響因素試驗、穩(wěn)定性試驗等無放樣記錄。 ? 實驗記錄的基本要求 ： 真實、及時、準確、完整，防止漏記和隨意涂改。 實驗設(shè)計或方案：是實驗研究的實施依據(jù)。 《 藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定 》 實驗環(huán)境：天氣情況和實驗的微小氣候（如光照、通風(fēng)、潔凈度、溫度及濕度等）。 結(jié)果分析：每次（項）實驗結(jié)果應(yīng)做必要的數(shù)據(jù)處理和分析，并有明確的文字小結(jié)。 實驗記錄本或記錄紙應(yīng)保持完整，不得缺頁或挖補；如有缺、漏頁，應(yīng)詳細說明原因。首次出現(xiàn)時必須用中文加以注釋。如必須修改，須在修改處劃一斜線，不可完全涂黑，保證修改前記錄能夠辨認，并應(yīng)由修改人簽字，注明修改時間及原因。 課題負責人或上一級研究人員要定期檢查實驗記錄，并簽署檢查意見。 謝 謝！