【正文】 負責所受理已上市藥品 改變劑型 、 改變給藥途徑注冊申請的 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ； 2. 負責所受理 仿制藥 注冊申請的 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ； 3. 負責所受理藥品 技術轉讓 、 變更處方和生產(chǎn)工藝等補充申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查； ? 協(xié)助 SFDA、其他省局的核查 研究與申報跨省的核查 ? 受理該申請的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負責研制現(xiàn)場核查工作； ? 研制現(xiàn)場所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當予以協(xié)助。 實施核查 :按 《 藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則 》 ，記錄發(fā)現(xiàn)的問題 ,必要時取證； 抽樣 :生物制品申報臨床核查時抽樣 3批。 ? 仿制藥：受理后，省局檢查，抽樣 3批 ? 補充申請：技術審評后或受理后，省局檢查，抽樣 3批 被核查單位的配合 ? 如實提供資料，并派員協(xié)助核查。 工藝及處方研究 藥學方面 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某注冊品種申報資料和原始記錄中記載的研制人員為 A，經(jīng)了解此人到申報單位參加工作的時間晚于本品處方工藝完成的時間。 核查時發(fā)現(xiàn)的問題：藥品研究的原始記錄沒有篩選、摸索的試驗過程，沒有失敗的試驗記錄，均為一次試驗成功；申報資料和原始記錄高度一致。 工藝及處方研究 藥學方面 樣品試制 場地、儀器和設備： 要點：樣品試制現(xiàn)場 是否具有 與試制該樣品相適應的場所、設備，并能 滿足 樣品生產(chǎn)的要求，臨床試驗用樣品 和申報生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)條件是否符合 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 的要求。 樣品試制 藥學方面 物料：原輔料 要點：原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等 購入時間或供貨時間 與樣品試制時間是否對應， 購入量 是否滿足樣品試制的需求。 核查時發(fā)現(xiàn)的問題：某化藥申報生產(chǎn)，為了提高驗證資料說服力，將實際樣品試制量放大 10倍 ，虛假申報樣品試制量 。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某化藥復方制劑 首批產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄與申報生產(chǎn)時的申報資料不一致 ，申報資料中未體現(xiàn)實際加入的崩解劑和表面活性劑。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：用于質(zhì)量研究的樣品無批號，有多批試制樣品時，無法確認所用樣品的試制時間與質(zhì)量研究的時間是否對應。 問題：某化藥 本品的儀器使用記錄，而核查時正在研究的其它十余個品種均無儀器使用記錄。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題某化藥 ，金屬離子的含量測定采用原子吸收法，僅在記錄中提供了手抄數(shù)據(jù)，既未提供打印的數(shù)據(jù)報告，現(xiàn)場考核也無法提供電子存檔文件。 研究人員：是否從事過該項研究工作，并與申報資料的記載一致。 實驗動物 購置時間 和 數(shù)量 是否 與申報資料對應一致。 藥理毒理方面 藥理毒理方面 研究記錄： 要點：研究期間的儀器設備是否 校驗 合格，是否具有 使用記錄 ，記錄時間與研究 時間 是否對應一致， 記錄內(nèi)容 是否與申報資料一致。 研究記錄： 現(xiàn)場核查時發(fā)現(xiàn)的問題：毒理學研究原始記錄遺失，僅提供了相關病理切片，無法證明真實性； 某中藥 5類新藥，藥效學研究原始記錄中多項試驗缺少藥品批號、動物體重的數(shù)據(jù)，以及藥品配制、給藥和試驗過程以及指標檢測方法的記錄。 研究人員：試驗人員是否從事過該項研究工作，其承擔的相應工作、研究時間是否與原始記錄和申報資料的記載一致。 試驗用藥品的 用法用量 及 使用總量 是否與受試者用藥原始記錄、臨床試驗報告對應一致。藥物的 接受數(shù)量、 使用 數(shù)量及 剩余 數(shù)量之間的關系是否對應一致。 部分檢查超出檢查窗口期 臨床方面 研究記錄： 臨床試驗過程中是否對發(fā)生 嚴重不良事件（ SAE）、 合并用藥 情況進行記錄，是否與臨床總結報告一致。 核查時發(fā)現(xiàn)的問題：某化藥 ，1例（因失訪而脫落病例）缺少血生化、空腹和餐后血糖入組檢驗單。 圖譜記錄的測試樣品編號是否與相應受試者血標本編號的記錄對應一致 臨床方面 委托研究 其他部門或單位進行的研究、試制、檢測等工作，是否有 委托證明材料 。 研制現(xiàn)場核查判定原則 ，以及對研制過程中原始記錄進行審查，未發(fā)現(xiàn) 真實 性問題、且與申報資料 一致 的，核查結論判定為 “ 通過 ” ； ，核查結論判定為 “ 不通過 ” 。 廠房與設施、設備 生產(chǎn)廠房及其設施、生產(chǎn)設備、倉儲條件等 是否滿足 樣品批量生產(chǎn)要求。如為新建企業(yè)或車間，批量生產(chǎn)前與產(chǎn)品生產(chǎn)相關的廠房與設施、關鍵設備是否經(jīng) 確認（ IQ/OQ/PQ）（安裝 /運行 /性能確認）。 是否對關鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料 供貨商 進行 審計 并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準。 生產(chǎn)現(xiàn)場 操作人員 是否 遵照工藝規(guī)程 進行操作。 已生產(chǎn)批次樣品的 使用量 、 庫存量 與 實際生產(chǎn)量 是否吻合。 是否有 委托檢驗 ，如有委托是否符合相關規(guī)定。 現(xiàn)場核查常見問題分析 常見問題分析 真實性： ? 時間不實：制樣、檢驗、圖譜修改早于創(chuàng)建時間等 ? 操作不實：隨意編造、無中生有、以假充真 ? 樣品量不實：虛報樣品試制量 ,部分研制單位樣品數(shù)量與試制記錄不符，試制量、取樣使用量、剩余量無法對應；留樣樣品無出入庫記錄、標簽標識，部分長期留樣樣品沒有與申報資料一致的直接接觸藥品的內(nèi)包裝；留樣樣品的貯藏環(huán)境不符合要求； ? 數(shù)據(jù)不實：編造 或人為修飾 , ? 圖譜不實 : 一圖多用 ? 人員不實：張冠李戴 冒名頂替 ? 簽字：非本人，或未簽字，一人全部代簽 ? …… 常見問題分析 一致性： ? 創(chuàng)新藥研究過程長、內(nèi)容多且復雜，原始數(shù)據(jù)與申報資料中的不一致時有發(fā)生： 疏忽？修飾 ? ? 申報資料中處方成分 “ 技術保密 ” ? 合成工藝 無從考證 ? 申報資料與原始記錄不同 ? 不同批次的工藝步驟不同 ? 核查地點顯示的單位名稱與被核查單位的名稱不一致 ? 儀器：校驗 生產(chǎn)企業(yè)、研究機構不同 ? 儀器使用記錄：無，或不規(guī)范，項目不全 ,專項專用、異常整潔 ? 實驗記錄 無原始性 ? 一氣呵成，無研究軌跡 ? 實驗基本操作不規(guī)范 ? 長期穩(wěn)定性試驗條件無控制 ? 研究技術缺陷 規(guī)范性問題 常見問題分析 圖譜日期與試驗日期不一致； 試驗過程與質(zhì)量標準中的方法不相符，例如：某品種，質(zhì)量標準中熱原檢查為藥典方法，但試驗過程不符合藥典要求，例如：未見 “ 供試用家兔 ” 篩選記錄、未見 “ 試驗前的準備 ” 記錄、試驗前未記錄家兔體溫、藥典要求 “ 每隔 30分鐘按前法測量其體溫 1次，共測 6次 ” ，實驗記錄只測定了 3次體溫等； 數(shù)據(jù)缺少原始性，例如：裝量差異檢查記錄缺乏原始性，例如未記錄瓶 +樣品的重量、空瓶重量，只記錄了樣品的重量；干燥失重，只記錄了最終的兩個樣品的重量，未記錄各次恒重干燥的時間、瓶的恒重情況、以及瓶 +樣品的情況 常見的研究記錄規(guī)范性問題： 檢測限研究只有最終檢測限圖譜，未見摸索過程中的其他圖譜； 破壞試驗、影響因素試驗、穩(wěn)定性試驗等無放樣記錄。 ? 實驗記錄的基本要求 ： 真實、及時、準確、完整，防止漏記和隨意涂改。 實驗設計或方案：是實驗研究的實施依據(jù)。 《 藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定 》 實驗環(huán)境：天氣情況和實驗的微小氣候（如光照、通風、潔凈度、溫度及濕度等）。 結果分析：每次（項）實驗結果應做必要的數(shù)據(jù)處理和分析，并有明確的文字小結。 實驗記錄本或記錄紙應保持完整，不得缺頁或挖補；如有缺、漏頁，應詳細說明原因。首次出現(xiàn)時必須用中文加以注釋。如必須修改，須在修改處劃一斜線，不可完全涂黑，保證修改前記錄能夠辨認，并應由修改人簽字，注明修改時間及原因。 課題負責人或上一級研究人員要定期檢查實驗記錄，并簽署檢查意見。 謝 謝！