【正文】 — 質(zhì)量術(shù)語 ISO9000—— 質(zhì)量管理和質(zhì)量保證標(biāo)準(zhǔn)，選擇和 使用指南 ISO9001—— 開發(fā)設(shè)計、生產(chǎn)、安裝和服務(wù)質(zhì)量 保證模式 ISO9002—— 生產(chǎn)和安裝的質(zhì)量保證模式 ISO9003—— 最終檢驗和試驗的質(zhì)量保證模式 ISO9004—— 《 質(zhì)量管理和質(zhì)量體系要素指南》 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理 3. 我國 88年 等效 采用， 92年 等同 采用并修訂 GB/T19000標(biāo)準(zhǔn)系列，現(xiàn)在執(zhí)行 94年修訂版，適用 于產(chǎn)品開發(fā)、制造和使用單位。指導(dǎo) 思想和基本原理一致 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理 ： (1)性質(zhì)上： TQC屬于理論范疇，講的是產(chǎn)品的適用性 GMP與 ISO9000屬標(biāo)準(zhǔn)范疇，產(chǎn)品的符合性 (2)TQC與 ISO9000強(qiáng)調(diào)質(zhì)量成本、市場調(diào)查等質(zhì)量 體系要素要求， GMP未做要求。 (3) GMP— 機(jī)構(gòu)和人員（ 3— 7） (一 )質(zhì)量職責(zé) 制定 質(zhì)量政策 和參與 領(lǐng)導(dǎo)質(zhì)量管理 ；企業(yè)經(jīng) 理部必須對藥品質(zhì)量 直接負(fù)責(zé) ，必須干預(yù)所有與 藥品質(zhì)量有重大關(guān)系的活動。 GMP— 機(jī)構(gòu)和人員（ 3— 7） —— 保證物料的質(zhì)量 通過好的審計選擇好的供應(yīng)商，建立良好的關(guān)系 —— 產(chǎn)品質(zhì)量 對產(chǎn)品的數(shù)量、質(zhì)量以及成品入庫時間安排負(fù)責(zé)生產(chǎn) 的全過程應(yīng)體現(xiàn)出高質(zhì)量的的產(chǎn)品，嚴(yán)格工藝操作和標(biāo) 準(zhǔn)化管理。貫徹精簡、高效原則。 藥品生產(chǎn)企業(yè)需要造就一支高水平的藥學(xué)技 術(shù)人員以及管理人員隊伍，它是衡量制藥水平和 潛在力量的重要指標(biāo)。 (4)對全體職工進(jìn)行清潔衛(wèi)生教育，養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣 對從事無菌生產(chǎn)和清潔衛(wèi)生人員，掌握清潔衛(wèi)生的基 本知識和無菌生產(chǎn)的概念、操作程序、操作方法。實(shí)施規(guī)范，必須從生產(chǎn)藥品的基礎(chǔ)物質(zhì)抓 起，通過嚴(yán)格、科學(xué)系統(tǒng)的管理，原料、輔料、 包裝材料從采購、驗收、入庫、發(fā)放等環(huán)節(jié)的管 理有章可循，使用有標(biāo)準(zhǔn)可依，由記錄可查，從 而保證合格、優(yōu)質(zhì)的物料用于生產(chǎn) GMP— 物料 （ 38— 47） 一、物料管理制度及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) (一 )物料管理制度 藥品生產(chǎn)所用的物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等應(yīng) 制定管理制度 (38) ，應(yīng)符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)、 生物制品規(guī)程或其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不 良影響。 (42) (1)對濕度、溫度或其他條件有特殊要求的物料、中間 產(chǎn)品和成品，應(yīng)按規(guī)定條件儲存。儲存期內(nèi)如有特殊情 況應(yīng)及時復(fù)驗。 3. 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 企業(yè)依據(jù)法定標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)生產(chǎn)水平、 用戶要求等制定的高于法定標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)控 標(biāo)準(zhǔn)，目的是保證藥品出廠后，確保其在規(guī)定期限 內(nèi)的質(zhì)量，并隊伍法定標(biāo)準(zhǔn)的物料進(jìn)行質(zhì)量控制 GMP— 物料 （ 38— 47） 二、原輔料的管理 藥品生產(chǎn)過程中使用的所有投入物。 ：產(chǎn)品檢驗合格證、檢驗結(jié)果，并填 寫經(jīng)濟(jì)合同等書面根據(jù)。 垛與垛、垛與墻、垛與地、垛與照明設(shè)施適當(dāng)距離 GMP— 物料 （ 38— 47） (2)待驗 、 合格 、 不合格 嚴(yán)格分開 (3)分類分開儲存，避免交叉污染： 固、液、揮發(fā)性原料 (4)加工炮制后的凈藥材應(yīng)用清潔容器包裝與未加工藥材 分開存放 (5)特殊管理藥品、易燃、易爆物品、菌毒種嚴(yán)格執(zhí)行有 關(guān)規(guī)定 (6)應(yīng)制定貯存期限，一般不超過 三年。 GMP— 物料 （ 38— 47） (四 )發(fā)放 ：先進(jìn)先出、按生產(chǎn)指令和領(lǐng)料單計量發(fā)放。發(fā)料、送料、 領(lǐng)料人在領(lǐng)發(fā)料單上簽字。 設(shè)計 ?印刷 ?接收 ?取樣 ?檢查 ?批準(zhǔn) ?發(fā)放 ：標(biāo)簽和說明書必須注明藥品的通用名、成 分、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、 有效期、適應(yīng)癥或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良 反應(yīng)、和注意事項。 第九條：藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照規(guī)范的要求 制定執(zhí)行保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度和衛(wèi)生要求。 二、環(huán)境衛(wèi)生 GMP— 衛(wèi)生 （ 48— 56） 、水源地面、生產(chǎn)車間、設(shè)備、空氣、處理系統(tǒng)、生產(chǎn)介質(zhì)和人等。 50%— 70% (3)廢料及垃圾中轉(zhuǎn)站遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。直接接觸藥品的生產(chǎn) 人員每年至少體檢一次。 (54) GMP— 衛(wèi)生 （ 48— 56） (2)生產(chǎn)操作前要進(jìn)行手的清洗和消毒工作，生產(chǎn)過程 中保持手的清潔。 (1)潔凈工作服的質(zhì)地應(yīng)光滑。工作服洗滌、滅菌時不應(yīng)帶入附加的 顆粒物質(zhì)。 (53)固定人數(shù)，進(jìn)出次數(shù)盡量少；操作小幅度動作， 盡量避免不必要的走動和移動 四、生產(chǎn)工藝衛(wèi)生 生產(chǎn)工藝衛(wèi)生包括原輔料、設(shè)備、容器、工藝流程 等的衛(wèi)生。 (三 )生產(chǎn)介質(zhì)衛(wèi)生 生產(chǎn)過程中使用較多，大部分介質(zhì)都有一個產(chǎn)生輸 送和使用過程。 (2)潔凈區(qū)使用物料、器具、工藝用水等必須按規(guī)定 程序凈化。 GMP— 衛(wèi)生 （ 48— 56） 2. 潔凈室監(jiān)測 (1)為確保潔凈室凈化環(huán)境和潔凈度，需定期監(jiān)測溫濕 度、風(fēng)量和風(fēng)速、空氣壓力、塵埃粒子、塵降菌、浮游 菌等。使用消毒劑不得對設(shè)備、物料和成 品產(chǎn)生污染。 (一 )GVP的原則和目的 藥廠應(yīng)采取措施以驗證其生產(chǎn)所用原輔料、方法、工 藝過程、規(guī)程和設(shè)備能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果，以達(dá)到均一的的 生產(chǎn)和無缺陷的管理。 GMP— 驗證 （ 57— 60） (2)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗證方案 進(jìn)行驗證 。 (2)設(shè)備及安裝鑒定主要是對選型、安裝位置、設(shè) 備的基本功能、裝置的介質(zhì)供應(yīng)及管道敷設(shè)的正確與否、 有無死角、測試儀表是否齊全、正確做出評價。每個品種進(jìn)行，預(yù)先合格標(biāo)準(zhǔn)檢 驗方法 — 有效期的穩(wěn)定性。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 文 件 GMP— 文件 （ 61— 65） 一、概述 (一 )概念 (Documentation)： 一切涉及藥品生產(chǎn)、管理的 書面標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施中的記錄結(jié)果。保證企業(yè)生 產(chǎn)經(jīng)營活動全過程按書面文件的規(guī)定進(jìn)行運(yùn)轉(zhuǎn)。保證有關(guān)人員收到指令并切 實(shí)可行，規(guī)范操作者的行為。標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)質(zhì)和核心是 統(tǒng)一 ，只有達(dá)到統(tǒng)一，才能 保證所生產(chǎn)的每批成品的質(zhì)量均能和其設(shè)計一致。 GMP— 文件 （ 61— 65） ： 產(chǎn)品名稱，生產(chǎn)批號、日期，操作者、復(fù) 核者的簽名，有關(guān)操作與設(shè)備、相關(guān)生產(chǎn)階段產(chǎn)品數(shù)量、物 料平衡的計算、生產(chǎn)過程控制記錄及特殊問題記錄。 (二 )記錄和憑證 反映實(shí)際生產(chǎn)活動執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)情況的實(shí)施結(jié)果 （ 61） 廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、維護(hù)、保養(yǎng)、檢修等 物料驗收、生產(chǎn)操作、檢驗、發(fā)放、成品銷售和用戶投 訴等 GMP— 文件 （ 61— 65） 不合格品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理等； 環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員衛(wèi)生管理等 GMP培訓(xùn)和專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)等 三、制定文件的程序和要求 (一 )程序 :起草 ? 審查 ? 批準(zhǔn) ? 生效 ? 修正 ? 廢除 (二 )制定文件要求 (65) 、類別的系統(tǒng)編碼和日期 、易懂 、審查和批準(zhǔn)的責(zé)任應(yīng)明確，負(fù)責(zé)人簽名。 (64) ，及時修訂，并制定文件修改、撤銷程 序。接受所在地藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督管理。批準(zhǔn)文號應(yīng)作為廣告內(nèi)容同時發(fā)布 GMP— 產(chǎn)品的銷售與收回 （ 77— 79） 、合法，以國務(wù)院 藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說明書為準(zhǔn)，不得含有 虛假內(nèi)容。 (1)特殊管理的藥品； (2)治療腫瘤、艾滋病、改善和治療性功能障礙的藥品、 計劃生育用藥、防疫制品； (3)法定的假劣藥； (4)戒毒藥品及 SDA認(rèn)定的特殊藥品； (5)未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)和試生產(chǎn)藥品； GMP— 產(chǎn)品的銷售與收回 （ 77— 79） (6)藥品監(jiān)督管理部門明令禁止銷售、使用的藥品和醫(yī) 院制劑； (7)除中藥飲片外，未取得注冊商標(biāo)的藥品 二、銷售記錄 。 未規(guī)定有效期 的藥品，其銷售記錄應(yīng)保存 三年 (78) GMP— 產(chǎn)品的銷售與收回 （ 77— 79） 三、售后服務(wù) ：藥品質(zhì)量方面、工作質(zhì)量、建議和要求 明確訪問目的，擬定訪問提綱 ?做訪問記錄 ?建立用 戶訪問工作檔案 ?對顧客意見和問題跟蹤了解，研究整改 措施 。應(yīng)在 質(zhì)量管理部門的監(jiān)督下銷毀，涉及其它批號時應(yīng)同時處理 GMP— 產(chǎn)品的銷售與收回 （ 77— 79） 通過對售后藥品質(zhì)量抽查以監(jiān)督藥品的質(zhì)量： 得到數(shù) 據(jù)以支持企業(yè)產(chǎn)品在有效期內(nèi)具有的預(yù)期穩(wěn)定性；可以在 尚沒有明顯用戶意見時采取適當(dāng)措施。據(jù)國 家藥品不良反應(yīng)檢測中心報告，我國各級醫(yī)院住院患者中， 每年約有 。 ： 懷疑而未確定的不良反應(yīng)。 副作用、毒性作用、二重感染、后遺反應(yīng)、藥物依賴性 2. B類藥品不良反應(yīng) (質(zhì)變異常型 ) 與藥品正常藥理作用完全無關(guān)的異常反應(yīng) —— 難預(yù)測、 發(fā)生率低、死亡率高。 99年 SDA會同衛(wèi)生部組織制定《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理 辦法》 要求：藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位均需建立藥品不良 反應(yīng)監(jiān)測管理制度，設(shè)置相應(yīng)的機(jī)構(gòu)，做好本單位藥品不良 反應(yīng)情況的收集和管理工作。 GMP— 投訴與不良反應(yīng)報告 （ 80— 82） (1)SDA： 主管全國藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測工作 (2)DA : 負(fù)責(zé)轄區(qū)內(nèi)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作 (3)各級衛(wèi)生行政部門：負(fù)責(zé)醫(yī)療預(yù)防保健機(jī)構(gòu)中藥品不 良反應(yīng)的監(jiān)測工作。 、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療預(yù)防保健機(jī)構(gòu)的具體規(guī)定 企業(yè)應(yīng)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)察報告制度，制定專門機(jī) 構(gòu)或人員負(fù)責(zé)管理。 (82) GMP— 投訴與不良反應(yīng)報告 （ 80— 82） (1)藥品生產(chǎn)企業(yè) 對本企業(yè)上市 5年以內(nèi) 的藥品的安全、有效情況進(jìn)行密切 追蹤，隨時收集所有可疑不良反應(yīng)病例， 按季度 向省級藥品 不良反應(yīng)監(jiān)測專業(yè)機(jī)構(gòu)集中報告。 醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重、罕見和新的不良反應(yīng)病例和外 單位使用藥物發(fā)生不良反應(yīng)后來本單位就診的病例，應(yīng)先經(jīng) 醫(yī)護(hù)人員就診處理， 15日內(nèi)向省級不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)報告。 GMP— 投訴與不良反應(yīng)報告 （ 80— 82） (一 )整頓與淘汰 ： SDA組織人員 ?調(diào)查已批準(zhǔn)生產(chǎn)藥品 ?藥品審評 委員會 ?根據(jù)科學(xué)實(shí)驗數(shù)據(jù)、臨床用藥實(shí)踐和臨床重點(diǎn)監(jiān) 測對藥品進(jìn)行再評價 ?評價意見 ?SDA?決定藥品是否繼續(xù) 使用。 (二 )我國淘汰藥品的原因 (毒副作用 )大，對患者有不可 逆轉(zhuǎn)的危害性。 (二 )對淘汰藥品的處理 ，所有品種應(yīng)立即停產(chǎn)，撤銷生產(chǎn)批準(zhǔn)文號 ，規(guī)定一定期限允許銷售和使用 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 自 檢 GMP— 自檢 （ 83— 84） 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)定期組織自檢。 (84) 一、自檢是 TQC和 GMP的重要環(huán)節(jié) 自檢是企業(yè)內(nèi)部對藥品生產(chǎn)實(shí)行 TQC的檢查，對實(shí)施 GMP的檢查。達(dá)到“用最少的投入、又多又好 的生產(chǎn)除滿足用戶要求的藥品”這種定期不定期的自檢實(shí) 際就是對執(zhí)行 GMP的自我認(rèn)證。 GMP— 自檢 （ 83— 84） 三、 GMP自檢的三大目標(biāo)要素 企業(yè)進(jìn)行自檢，不僅可以加強(qiáng)內(nèi)部助質(zhì)量因素的控制， 也可以對外部因素有所控制。用 于追溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史。 ：產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實(shí)際 產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮允許的正常偏差。 ：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適 宜的方法制得供藥用的水，不含任何附加劑 ：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動 或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。 *不同類別藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理特殊要求列入附錄 86 *本規(guī)范自 1999年 8月 1日執(zhí)行 (88)