細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤靶向治療-預(yù)覽頁
【正文】 當(dāng) Raf分子上的 酪氨酸殘基 被 Src激酶或 PKC磷酸化 時， Raf被 激活 。 3. 靶向 PI3K/Akt 和 Ras/MAPK 通路的腫瘤治療 目前有很多 治療策略針對 腫瘤細(xì)胞的 生存信號通路 ，包括針對 生長因子及其 細(xì)胞表面 受體 的單克隆抗體 、小分子 激酶抑制劑 、細(xì)胞內(nèi)信號蛋白質(zhì)分子的 特異性抑制劑 等。 此外， Sorafenib是 多種激酶 的 抑制劑 ，可抑制 Raf、 VEGFR、 PDGFRβ 和 cKit等激酶的活性，導(dǎo)致 MEK 和 ERK活性的下調(diào)。 ? Enzastaurin是 PKCβ抑制劑，也可抑制 GSK3β, ribosomal S6 和 Akt 的磷酸化，從而抑制PI3K/Akt信號途徑。 Wnt/βcatenin 信號通路 失調(diào) 導(dǎo)致許多 靶基因 （ cmyc, cyclin Dmetalloproteinases 和 VEGF ） 持續(xù)轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞增生和腫瘤發(fā)生。 腫瘤中 Wnt信號通路分子常有遺傳的、后生的異常表達(dá)變化，針對此信號通路的 治療策略 將是 阻止 βcateninTcf 復(fù)合物的形成，抑制 Wnt 靶基因的轉(zhuǎn)錄。 AdCBR可 抑制 βcatenin的 積累 和 核轉(zhuǎn)移 ，抑制 βcatenin/Tcf的 反式激活作用 ，使腫瘤細(xì)胞 生長抑制、凋亡， 是一有效的抗腫瘤藥物。 反義核酸、 RNA干擾降低 βcatenin的表達(dá) Wnt信號通路異常的 腫瘤 大多表現(xiàn)出 β catenin 水平增加 ， 反義核酸 、 RNA 干擾 可消除或 降低 β catenin 水平，從而 阻止 腫瘤組織過度激活的 Wnt信號通路 。 ? Bcr對 Wnt/ βcatenin 通路有 負(fù)調(diào)節(jié) 作用，可與 βcatenin形成復(fù)合物，對 cMyc表達(dá)具有負(fù)調(diào)節(jié)作用。由于大多數(shù)腫瘤表達(dá) GnRH受體，因此， GnRH類嵌合蛋白可以靶向并殺傷腫瘤細(xì)胞，在腫瘤治療中具有很好的發(fā)展前景。 二、細(xì)胞凋亡與腫瘤發(fā)生及其治療 細(xì)胞凋亡（ apoptosis） 是 1972年由 Kerr JFR 等首先提出的，是指在一定的條件下，細(xì)胞接受某種 信號的刺激 后，自行 控制發(fā)生 的 自殺死亡過程 。 腫瘤不僅是細(xì)胞增生性疾病，同時也與細(xì)胞凋亡有關(guān)。 生理因素 如腫瘤壞死因子，甲狀腺素，糖皮質(zhì)激素等。 caspases以無活性的酶原形式被合成出來，通過 蛋白水解 或 相互聚集（ 級聯(lián)放大 ）而被 激活 ，水解細(xì)胞骨架蛋白等細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)分子，導(dǎo)致細(xì)胞縮小、外形改變、細(xì)胞凋亡。 BCL2家族 分子通過抗凋亡和促凋亡在細(xì)胞凋亡內(nèi)源性通路中 發(fā)揮 著重要的 作用 。 caspase APAF1 和 Cyto C構(gòu)成的復(fù)合體稱 apoptosome（凋亡體），該復(fù)合物激活caspase 7，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。這些受體分子包括TNF受體 （腫瘤壞死因子受體）、 FAS1以及TRAIL（ TNF 相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體） / Apo2L的 受體 ，配體分子（ TNF、 Fas L或 TRAIL ）與它們相應(yīng)的受體結(jié)合后，激活受體分子的死亡結(jié)構(gòu)域，死亡結(jié)構(gòu)域 募集 銜接分子 FADD（ FASassociated death domain protein ）， FADD的死亡效應(yīng)域募集并激活 caspase 10，激活的 caspase 10水解并激活caspase 7，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。這些抗凋亡分子水平的增加，使 腫瘤細(xì)胞 具有 較高的凋亡閥值 ，表現(xiàn)出抗凋亡活性。 目前，主要用 三種治療策略 來抑制抗凋亡信號，靶向內(nèi)源性凋亡途徑，包括 反義寡核苷酸 、小分子抑制劑 和 模擬分子 。因此，需要反復(fù)靜脈或皮下注射，以彌補(bǔ)它的短的半衰期。 AEG35156是 XIAP的反義核酸。 ? Smac 模擬分子 可與 IAPs分子的 凹槽結(jié)合 ，抑制其功能。 Bortezomib是一種小分子蛋白酶體抑制劑，它可以通過 保護(hù) NFκB的抑制分子 IκB的降解 而 降低NFκB的水平，也可 增加 FAS P53和 BAX的水平，對多種腫瘤細(xì)胞具有 促凋亡作用 。 ? HSP90是 Survivin的分子伴侶。臨床前的研究表明，它可誘導(dǎo) TRAILR1陽性的多種腫瘤細(xì)胞株和腫瘤移植物凋亡。 ? TNFerade是一復(fù)制缺陷型腺病毒，由 放射誘導(dǎo)啟動子 調(diào)控表達(dá)人 TNFα ， TNFerade 注射到瘤體內(nèi)，放療誘導(dǎo) TNFα表達(dá)，與 放療協(xié)同 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞
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