【正文】 藥品注冊實(shí)用手冊 2 藥品注冊程序 ? 藥物研究 (臨床前 \后 ) ? 申報(bào)資料準(zhǔn)備 (臨床前 \后 ) ? 省政務(wù)服務(wù)中心受理 (省級受理 ) ? 省食藥監(jiān)管局受理 (代表 SFDA受理 ) ? 省食藥監(jiān)管局初審 (原始記錄 \研制現(xiàn)場核查 \組織樣品檢驗(yàn) ) ? 申報(bào)資料及省局意見的轉(zhuǎn)報(bào) ? 樣品檢驗(yàn)的轉(zhuǎn)報(bào) ? SFDA及其相關(guān)職能部門技術(shù)審評 ? SFDA審批 3 原料藥藥物研究 ? 下達(dá)研究計(jì)劃及研究內(nèi)容 1）試制批號的制定：兩批小試和三批中試；規(guī)模：小試： 30－ 50g 中試：1000g－ 20公斤不等。 15 省局受理的其他要求和注意事項(xiàng) 其他受理規(guī)定： ? I期完成后，申請人按補(bǔ)充申請程序申請 II期。將電子申請表發(fā)送至國家局藥品注冊司受理辦公室，用數(shù)據(jù)核對碼在國家局網(wǎng)站查詢確認(rèn)電子申請表已發(fā)送成功后，將下列申請資料一式兩份郵寄至國家局藥品注冊司受理辦公室。 2．境外研究機(jī)構(gòu)在境外的合法登記證明文件復(fù)印件和其公證、認(rèn)證文件的原件。 19 省局受理的其他要求和注意事項(xiàng) 其他受理規(guī)定： 申請新藥原料藥生產(chǎn)的，應(yīng)提供中國藥品生物制品檢定所出具的制備標(biāo)準(zhǔn)品的原材料受理單。 組合包裝的各藥品均應(yīng)為提出申請的企業(yè)生產(chǎn)，且已獲得藥品批準(zhǔn)文號。資料 1套原件，寄送國家局藥品注冊司受理辦公室。 集團(tuán)內(nèi)品種調(diào)整，屬新藥的，必須提供新藥證書持有人的書面意見。 24 省局受理的其他要求和注意事項(xiàng) 其他受理規(guī)定： 保護(hù)期問題 (1)新藥保護(hù)期存在不一致的情況：頭孢克洛分散片， 1998年 6月進(jìn)口原料做制劑，保護(hù)期三年，1999年 6月國產(chǎn)原料做制劑，保護(hù)期 6年，應(yīng)以現(xiàn)有的保護(hù)期為準(zhǔn)。 已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥增加規(guī)格，需提供 1個(gè)月內(nèi)從國家中藥品種保護(hù)辦公室網(wǎng)站下載打印的同品種中藥保護(hù)情況查詢單。 2021年 12月 1日后批準(zhǔn)臨床研究的品種，其注冊分類按《 藥品注冊管理辦法 》 附件分類，在臨床研究期間，有同品種進(jìn)口，在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，其注冊分類應(yīng)變?yōu)橐延袊覙?biāo)準(zhǔn)的藥品。申請人提供的所謂“轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)”樣稿，必須以國家藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件形式或國家藥典委員會網(wǎng)站消息形式等確認(rèn)其已經(jīng)頒布，方為有效； （ 3）申報(bào)限制：如新藥監(jiān)測期、新藥臨床公告、新藥保護(hù)期、新藥過渡期以及中藥品種保護(hù)期內(nèi)的品種，在中國專利期滿前兩年以前提出的申請，專項(xiàng)限制（例如含馬兜鈴酸等禁用藥材的中藥，含 PPA、鹽酸曲馬多等的品種，處于標(biāo)準(zhǔn)提高過程中的一些中西藥復(fù)方品種， 3年或者 5年內(nèi)重新申請的曾被依法撤銷了批準(zhǔn)文號的品種，特別提示品種），正式授予國家保密的品種等。 工藝研究及其確定工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、時(shí)間是否和申報(bào)資料一致 供藥品標(biāo)準(zhǔn)研究、穩(wěn)定性研究和注冊檢驗(yàn)等所用樣品的試制是否和申報(bào)資料一致。 試制及研究記錄：（見上張） 32 藥品注冊現(xiàn)場核查注意問題 研制、生產(chǎn)情況及條件與有關(guān)規(guī)定是否相符。 大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大試驗(yàn)的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的 10倍。 37 注冊申請表的填寫 申請分類： 按藥品注冊申請的分類填寫，屬新藥的，選新藥申請；屬已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，選已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請；屬進(jìn)口藥品，選進(jìn)口藥品申請。申報(bào)復(fù)方制劑或者中藥制劑自擬藥品名稱的，應(yīng)當(dāng)預(yù)先進(jìn)行藥品名稱查重工作，避免同名異方和同方異名 英文名 /拉丁名：英文名填寫 INN英文名；中藥制劑沒有英文名的，可以免填；申報(bào)中藥材的需提供拉丁名。 43 注冊申請表的填寫 藥品名稱來源：來源于中國藥典、局頒標(biāo)準(zhǔn)的，選國家藥品標(biāo)準(zhǔn)；來源于國家藥典委員會文件的，選國家藥典委員會；來源于文獻(xiàn)的，選文獻(xiàn)；屬申請人按有關(guān)命名原則自行命名的，選自擬。 44 注冊申請表的填寫 制劑：在“劑型”后填寫所屬劑型；劑型屬于 《 中國藥典 》 或其增補(bǔ)本收載的劑型，選 《 中國藥典 》 劑型；屬 《 中國藥典 》 現(xiàn)行版及其增補(bǔ)本未收載的劑型，選新劑型；進(jìn)口藥品同時(shí)填寫劑型的英文 規(guī)格：填寫本制劑的規(guī)格，使用藥典規(guī)定的單位符號。 45 注冊申請表的填寫 規(guī)格（補(bǔ)充規(guī)定）： 1）申請注冊的藥品有多個(gè)規(guī)格的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)提交資料是否獨(dú)立成套確定規(guī)格項(xiàng)填寫一個(gè)或多個(gè)規(guī)格：各規(guī)格獨(dú)立成套的，一表一規(guī)格，各自發(fā)給受理號；各規(guī)格資料共用一套的，一表填入多個(gè)規(guī)格，只發(fā)給一個(gè)受理號，有多個(gè)包裝規(guī)格的填寫在一份申請表內(nèi)。配用注射器、輸液器或者專用溶媒的，也應(yīng)在此處填寫。如有多個(gè)規(guī)格、包裝材質(zhì)，有效期如有不同則要分別對應(yīng)填寫，如包裝材質(zhì)為 “ 玻璃瓶。 48 注冊申請表的填寫 1 處方內(nèi)藥物活性成份或者中藥藥味（均含處方量） ：應(yīng)當(dāng)使用規(guī)范的藥物活性成份或者中藥材、中藥飲片名稱，同時(shí)應(yīng)當(dāng)填寫按 1000制劑單位計(jì)算的處方量。復(fù)方制劑應(yīng)填寫全部原料藥來源，同一原料藥不得填寫多個(gè)廠家。 中心適應(yīng)癥分類亦參照這個(gè)表 53 注冊申請表的填寫 1給藥途徑及特殊用法： 給藥途徑指口服、外用、吸入、肛門、陰道、鼻腔、滴眼、肌肉注射、靜脈注射、靜脈滴注、皮下注射等。本項(xiàng)申請實(shí)施了其他專利權(quán)人專利的，應(yīng)當(dāng)注明是否得到其實(shí)施許可。 56 注冊申請表的填寫 2境外是否獲準(zhǔn)上市： 對于申請境內(nèi)生產(chǎn)的藥品，系指同品種境外上市情況；對于申請進(jìn)口的藥品，系指該申請人申請的藥品被境外藥品管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市情況。對已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品申請，必須填寫本項(xiàng)。仍有其他申請新藥證書機(jī)構(gòu)的，可另外附頁。 3）各申請機(jī)構(gòu)欄內(nèi)：“名稱”，應(yīng)當(dāng)填寫其經(jīng)過法定登記機(jī)關(guān)注冊登記的名稱，外國的機(jī)構(gòu)名稱應(yīng)當(dāng)同時(shí)填寫與其藥品管理機(jī)構(gòu)出具證明文件一致的英文名稱。電話、手機(jī)、傳真和電子信箱，是與該注冊負(fù)責(zé)人的聯(lián)系方式，其中電話應(yīng)當(dāng)提供多個(gè)有效號碼，確保能及時(shí)取得聯(lián)系。其必須是注冊申請機(jī)構(gòu)15中的一個(gè)，其通訊地址即成為與審批機(jī)關(guān)聯(lián)系的唯一郵寄地址。日期的填寫格式為 年 月 日。 準(zhǔn)確度應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測試 66 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證 需要驗(yàn)證的內(nèi)容： 準(zhǔn)確度 精密度（重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性） 專屬性 檢測限 定量限 線性、范圍 耐用性 視具體方法擬訂驗(yàn)證的內(nèi)容 67 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證 含量測定方法的準(zhǔn)確度： 原料藥 可用已知純度的對照品或樣品進(jìn)行測定，或用本法所得結(jié)果與已知準(zhǔn)確度的另一個(gè)方法測定的結(jié)果進(jìn)行比較。用實(shí)測值與供試品中含有量之差，除以加入對照品量計(jì)算回收率。 72 例如：心可寧膠囊中原兒茶醛含量測定 回收 率試驗(yàn) 方法：精密稱取已知含量的心可寧膠囊 樣品（含原兒茶醛 mL 1） 各 25ml，每個(gè)濃度 3份，按正文項(xiàng) 下方法測定，結(jié)果見表 1。mL 1） ；高濃度 （含 77 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證 數(shù)據(jù)要求 用于藥品的含量測定時(shí)，樣品濃度應(yīng)設(shè)定于含量 100％的 177。精密度包括：重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性。 或取樣品 ，共取 6份，精密稱定，按正文方法制備 6份供試品溶液，分別測定含量，結(jié)果見表 4。 86 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證 專屬性： ? 專屬性系指在其他成分（如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等）可能存在下，采用的方法能正確測定出被測物的特性。不含被測成分的供試品（空白樣品）以及結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物，均不得干擾測定 需確證含被分析物的供試品呈正反應(yīng)，而不含被測成分的陰性對照呈負(fù)反應(yīng)，結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物也應(yīng)呈負(fù)反應(yīng) 應(yīng)附鑒別試驗(yàn)代表性圖譜 88 專屬性 雜質(zhì)檢查 在雜質(zhì)可獲得的情況下，可向供試品中加入一定量的雜質(zhì)，證明雜質(zhì)與共存物質(zhì)能得到分離和檢出，并具適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確度與精密度 在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，專屬性可通過與另一種已證明合理但分離或檢測原理不同、或具較強(qiáng)分辨能力的方法進(jìn)行結(jié)果比較來確定。也可采用破壞性試驗(yàn)（強(qiáng)光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化），得到含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣，用兩種方法進(jìn)行含量測定，比較測定結(jié)果。 破壞條件選擇參考標(biāo)準(zhǔn)：能出現(xiàn)雜質(zhì)峰，主成分峰的峰面積約相當(dāng)于破壞前的 80～ 90％，并能與產(chǎn)生的雜質(zhì)峰很好的分離。儀器或非儀器方法均可使用。 97 定量限 定量限系指供試品中被測成分能被定量測定的最低量，其測定結(jié)果應(yīng)具一定準(zhǔn)確度和精密度。以測得的響應(yīng)信號作為被測物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。 102 范圍（化藥） 原料藥和制劑含量測定，范圍應(yīng)為測試濃度的80%～ 120%； 制劑含量均勻度檢查，范圍應(yīng)為測試濃度的70%～ 130%； 溶出度的溶出量測定，范圍應(yīng)為限度的 177。 103 范圍（中藥） 含量限度有高、低限時(shí)，可參照化學(xué)藥品； 中藥往往只規(guī)定下限，限度值為1~10%時(shí)，考察范圍建議為低限 30%，高限 50%；限度值小于 1%時(shí)，考察范圍建議為低限 50%，高限在條件允許的情況下盡量做得更寬。 氣相色譜法變動因素有：不同廠牌或批號的色譜柱、固定相，不同類型的擔(dān)體，柱溫，進(jìn)樣口和檢測器