【正文】 研究要點(diǎn)： ?成型工藝設(shè)備應(yīng)保持一致。 轉(zhuǎn)讓雙方的制劑處方組成和用量應(yīng)一致，提供對比數(shù)據(jù)， 其中浸膏、干浸膏、調(diào)整總量的輔料或溶劑的用量可以用范圍表示。 39 中藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 （五）質(zhì)量研究 轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)提供制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量對比研究資料，對比資料中增加的 質(zhì)控指標(biāo)應(yīng)提供方法學(xué)考察資料 ，并附有圖譜、照片等。 44 中藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 （七）飲片輔料等來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書 中藥飲片 可在 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、 來源、 基原、 產(chǎn)地、 炮制方法、前處理 等項(xiàng)目進(jìn)行對比。 中藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 （七）飲片輔料等來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書 46 中藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 （七）飲片輔料等來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書 輔料 轉(zhuǎn)讓雙方的 輔料應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn) ， 首選具有國家標(biāo)準(zhǔn)和批準(zhǔn)文號的輔料，并有合法來源。 轉(zhuǎn)讓雙方所用材料的型號或級別、標(biāo)準(zhǔn)、處理方法、質(zhì)控要求等應(yīng)保持一致。 藥品 有效期不超過轉(zhuǎn)出方藥品有效期 。 52 （一）原料藥生產(chǎn)工藝部分 生產(chǎn)工藝 —— 基本要求： ?生產(chǎn)工藝方面如有差異，應(yīng)說明理由，并提供相應(yīng)的研究資料，建議以列表的形式給出生產(chǎn)工藝的差異： 工藝操作步驟 轉(zhuǎn)讓方 受讓方 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 53 （一）原料藥生產(chǎn)工藝部分 生產(chǎn)工藝 —— 關(guān)注要點(diǎn)： 轉(zhuǎn)受雙方的生產(chǎn)工藝中的 起始原料、工藝路線、試劑級別 原則上應(yīng)保持一致，不允許發(fā)生變更。 ? 超出范圍，應(yīng)重新對生產(chǎn)工藝相關(guān)參數(shù)的合理性進(jìn)行驗(yàn)證，提交充分的驗(yàn)證資料。 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 57 （一）原料藥生產(chǎn)工藝部分 生產(chǎn)工藝 —— 關(guān)注要點(diǎn)： 明確過程控制要點(diǎn)及措施 — 關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵中間體的控制 （重點(diǎn)關(guān)注） ?關(guān)鍵步驟是否已界定，是否提供了支持性數(shù)據(jù)，關(guān)鍵步驟的界定是否合理； ?是否制定了各中間體、粗品的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)是否合適； ?所有關(guān)鍵的操作參數(shù)、過程檢測、中間體及粗品的質(zhì)量要求等是否表達(dá)清晰（例如數(shù)值范圍、限度要求等） ?關(guān)鍵步驟的控制是否與相關(guān)批（例如工藝驗(yàn)證批等）的批生產(chǎn)記錄一致 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 58 （一）原料藥生產(chǎn)工藝部分 工藝驗(yàn)證 —— 基本要求： ?根據(jù) 《 藥品注冊管理辦法 》 和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則等要求，對生產(chǎn)過程工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。 ? 證明受讓方產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性，能夠始終如一的生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的產(chǎn)品。 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 61 （二）制劑處方和生產(chǎn)工藝部分 處方組成 ? 以列表的形式給出轉(zhuǎn)受雙方的處方。 如在轉(zhuǎn)讓過程中根據(jù)設(shè)備的具體情況對工藝參數(shù)進(jìn)行微小調(diào)整，應(yīng)有充分的驗(yàn)證性研究資料。 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 65 （二）制劑處方和生產(chǎn)工藝部分 制劑生產(chǎn)工藝 —— 關(guān)注要點(diǎn)： （ 3）注射劑滅菌工藝： 不認(rèn)可無菌保證度不符合要求的注射液轉(zhuǎn)讓，如果注射劑的滅菌工藝不合理， 應(yīng)在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下 ，技術(shù)轉(zhuǎn)讓的同時(shí)對滅菌工藝進(jìn)行變更。 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 67 （二）制劑處方和生產(chǎn)工藝部分 工藝驗(yàn)證 應(yīng)對受讓方生產(chǎn)的至少 3批樣品進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，提供工藝驗(yàn)證方案和工藝驗(yàn)證報(bào)告。 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 70 ?滅菌工藝驗(yàn)證基本要求和關(guān)注重點(diǎn)： ? 終端滅菌工藝： 滅菌前微生物污染水平測定：參考控制限度為 100CFU/100ml 熱分布和熱穿透試驗(yàn)：驗(yàn)證中采用的樣品情況，溫度探頭的放置，熱分布試驗(yàn)中各溫度探頭測定結(jié)果，恒溫階段溫度差異和波動(dòng)，熱穿透試驗(yàn)的 F0測定結(jié)果。 生產(chǎn)工藝 過濾除菌工藝 無菌分裝工藝 驗(yàn)證要求 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 72 除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證： ? 濾膜完整性控制 ? 微生物截留研究 ? 濾器相容性研究 — 析出物研究、化學(xué)兼容性研究、藥液吸附研究 ? 審評關(guān)注： ①過濾前后的濾膜完整性測試：提供具體測定方法和結(jié)果； ②微生物截留試驗(yàn)：挑戰(zhàn)微生物情況（種類、用量）、過濾的具體操作（過濾時(shí)間、溫度、壓力、流速等）、截留過濾器、試驗(yàn)結(jié)果； ③普通溶液型注射液：濾器供應(yīng)商是否進(jìn)行了濾器相容性研究，是否提供了供應(yīng)商總結(jié)性的報(bào)告；特殊的注射液：是否進(jìn)行了藥液與濾器的相容性研究。 ? 考慮產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓的同時(shí)，是否有必要對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 75 （三）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分 轉(zhuǎn)讓中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可不修訂的基本考慮： 對比論證：目前標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平不低于目前 國內(nèi)外藥典同品種標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合當(dāng)前同（類）品種質(zhì)控要求 研究驗(yàn)證：目前標(biāo)準(zhǔn)對受讓方產(chǎn)品相適應(yīng) 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 76 （三）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分 現(xiàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對受讓方產(chǎn)地產(chǎn)品適應(yīng)性的研究與驗(yàn)證： ?系統(tǒng)且針對性的方法學(xué)研究與驗(yàn)證 ?藥物溶出 /釋放方法適應(yīng)性及驗(yàn)證 ?雜質(zhì)檢測方法適應(yīng)性考察 ?特殊雜質(zhì)（聚合物、分子量及其分布 ? ）檢測方法適應(yīng)性 ?含量測定方法的適用性 ?? ? 轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品與原研產(chǎn)品質(zhì)量的比較研究 ?溶出 /釋放行為考察 ?雜質(zhì)譜對比研究 ?特殊雜質(zhì)及質(zhì)量對比 ?? 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 77 （三）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分 重點(diǎn)關(guān)注的幾個(gè)問題 – 質(zhì)量研究：可行的檢測方法，全面詳實(shí)的檢測數(shù)據(jù)，是評估技術(shù)轉(zhuǎn)讓可行性的基礎(chǔ)。 ? 加速和長期試驗(yàn)條件、考察時(shí)間跨度、取樣時(shí)間點(diǎn) … 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 79 （四）穩(wěn)定性研究部分 ? 根據(jù)變更對質(zhì)量的影響程度及化合物的穩(wěn)定性，一般應(yīng)采用 3批受讓方樣品進(jìn)行 6個(gè)月加速及長期留樣考察，并與轉(zhuǎn)讓方產(chǎn)品對比考察。 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 80 （四）穩(wěn)定性研究部分 ?如果轉(zhuǎn)受雙方產(chǎn)品的原輔料來源、處方工藝等保持嚴(yán)格一致，也可適當(dāng)減少研究批次和研究時(shí)