【正文】 Pediatric Endocrinology and Genetic Metabolism, Shanghai Institute for Pediatric Research, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200092, ChinaCorresponding author: GU Xuefan, Email: guxuefan[Abstract] Objective 結(jié)論 串聯(lián)質(zhì)譜對(duì)氨基酸和脂肪酸代謝病的診斷具有特異性，氣相色譜質(zhì)譜對(duì)有機(jī)酸血癥的診斷具有特異性，部分氨基酸代謝病需要這2種技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用才能診斷。 方法：對(duì)維生素B1有效患者，可給予維生素B1治療，100～300mg/d.串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)合氣相色譜質(zhì)譜檢測遺傳性代謝病 （三）成人患者：肌肉活檢顯示脂質(zhì)沉積。二、輔助檢查（一）常規(guī)檢查：低血糖、酸中毒、高血氨、轉(zhuǎn)氨酶水平升高、肌酸激酶升高、乳酸顯著升高。部分患兒發(fā)病晚，表現(xiàn)為反復(fù)嘔吐、低酮性低血糖、酸中毒、轉(zhuǎn)氨酶升高。左旋肉堿劑量每天100～300mg/kg。（二）特殊檢查：：游離肉堿顯著降低,從短鏈至長鏈?；鈮A均有不同程度的降低。肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙患者禁食12小時(shí)后可出現(xiàn)低酮型低血糖。肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙(Carnitine transporter deficiency,CTD)是由于細(xì)胞膜上肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷，導(dǎo)致肉堿攝入減少，引起體內(nèi)脂肪酸氧化代謝障礙引起的遺傳代謝病，屬于常染色體隱性遺傳病。 （二）丙酸血癥血癥產(chǎn)前診斷丙酸血癥血癥患者母親可在再次懷孕16～20周時(shí)抽取羊水，羊水進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜及氣相質(zhì)譜檢測，觀察CC3/C2及3－羥基丙酸是否增高。Barshes等對(duì)12名接受活體肝移植的PA患兒研究顯示，%，一些病人臨床癥狀明顯改善，無需進(jìn)行飲食限制和其他醫(yī)學(xué)治療。3. 口服藥物（1）左旋肉堿：有利于與體內(nèi)的酸性物質(zhì)結(jié)合，促進(jìn)酸性物質(zhì)的代謝和排出，急性期：100～200mg/Kgd，靜滴；穩(wěn)定期：50～100mg/Kgd，口服。同時(shí)避免饑餓，抑制肌肉組織和脂肪組織代謝。四、診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)、血串聯(lián)質(zhì)譜檢測CC3/C2及甘氨酸增高，尿3－羥基丙酸及甲基枸櫞酸增高即可診斷。這是確診丙酸血癥血癥的特征指標(biāo)。三、輔助檢查：（一）常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查：代謝性酸中毒、乳酸增加、白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板減少，血氨升高、尿酮體陽性，肝腎功能異常等。丙酸血癥丙酸血癥血癥（propionic acidemia, PA），是由于丙酰CoA酶羧化酶活性缺乏，導(dǎo)致體內(nèi)丙酸血癥及甲基枸櫞酸等代謝產(chǎn)物異常蓄積，引起神經(jīng)系統(tǒng)和其他臟器損害癥狀，屬于常染色體隱性遺傳病。新生兒疾病篩查，是早期診斷的有效方法，既在新生兒出生1～7天內(nèi)采血，檢測血C3及C3/C2，以便確診或排除甲基丙二酸血癥。腎移植可糾正腎衰并在一定程度上減少甲基丙二酸濃度。⑧應(yīng)急時(shí)使用胰島素或生長激素，可增加蛋白及脂質(zhì)合成并改善體內(nèi)代謝。④葉酸：用于合并貧血或同型半胱氨酸尿癥患者，10～30mg/d，口服。也有研究提出肌注鈷胺素較口服更能有效地降低同型半胱氨酸以及甲基丙二酸的水平[16]。維生素B12無效型以飲食治療為主，~，～，兒童每天30～40g，成人每天50～65g，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉補(bǔ)充。（二）MMA長期治療1. 飲食治療五、甲基丙二酸血癥的治療（一）MMA急性期治療甲基丙二酸血癥急性期治療應(yīng)以補(bǔ)液、糾酸為主，同時(shí)應(yīng)限制蛋白質(zhì)攝入，供給適當(dāng)?shù)臒崃?。MRI 顯示雙側(cè)蒼白球信號(hào)異常，表現(xiàn)為腦白質(zhì)脫髓鞘變性、軟化、壞死、腦萎縮、腦積水等。這是確診MMA的特征指標(biāo)。三、輔助檢查：（一）常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查：代謝性酸中毒、乳酸增加、電解質(zhì)紊亂，白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板減少，血氨升高、尿酮體及尿酸升高，肝腎功能異常等。一、甲基丙二酸血癥病因及分型甲基丙二酸血癥根據(jù)酶缺陷的類型分為MCM缺陷及其輔酶鈷胺素( VitB12)代謝障礙兩大類。（2）3.三、治療（一）急性期治療1.4. 維生素B1反應(yīng)型MSUD：對(duì)維生素B1有效，每天需要200～400mg維生素B1。全身有焦糖樣氣味。楓糖尿病一、概況楓糖尿病(Maple Syrup Urine Disease, MSUD)是由于支鏈a酮酸脫氫酶復(fù)合體活性缺陷導(dǎo)致亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸代謝代謝受阻，體內(nèi)亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸及其代謝產(chǎn)物a酮酸增多，引起的代謝紊亂，屬于常染色體隱性遺傳病。（二）苯丙酮尿癥產(chǎn)前診斷苯丙酮尿癥患者母親可在再次懷孕16～20周時(shí)抽取羊水，檢測胎兒是否帶有苯丙酮尿癥致病基因突變，進(jìn)行產(chǎn)前診斷。但由于四氫生物蝶呤缺乏同時(shí)可引起神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏，故需要同時(shí)給予5羥色胺及左旋多巴治療。定期復(fù)查血苯丙氨酸濃度，根據(jù)苯丙氨酸濃度是否在合適的范圍，調(diào)整每日食入不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉的量。（3）鳥苷三磷酸環(huán)化水解酶I缺乏型：尿新喋呤濃度及生物喋呤濃度均下降。四氫蝶呤代謝正常的PKU有如下4種類型：（1）經(jīng)典型PKU：苯丙氨酸濃度179。三、苯丙酮尿癥的診斷和分型（一）苯丙酮尿癥診斷患者苯丙酮尿癥的診斷是依據(jù)患兒有智力低下、頭發(fā)黃、膚色白、運(yùn)動(dòng)、語言發(fā)育落后的癥狀，血苯丙氨酸179。2判斷為陽性，再做進(jìn)一步分型診斷。一、臨床表現(xiàn)PKU患兒新生兒期無明顯特殊的臨床癥狀，3～4個(gè)月后逐漸表現(xiàn)出智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，頭發(fā)由黑變黃，皮膚白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有濕疹。 臨床疑似遺傳代謝病患者中氨基酸代謝病疾病種類氨基酸代謝病 n 占氨基酸代謝病患者比(%) 占確診患者比(%) 占檢測患者比(‰) 高苯丙氨酸血癥 203 Citrin蛋白缺乏癥 64 鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥 26 楓糖尿病 23 酪氨酸血癥II型或III型 12 瓜氨酸血癥I型 10 酪氨酸血癥I型 5 同型半胱氨酸血癥 4 非酮性高甘氨酸血癥 4 高甲硫氨酸血癥 3 精氨酸血癥 2 氨甲酰磷酸合成酶缺乏癥 1 合計(jì) 357 氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸氧化代謝病患病率病名發(fā)生率氨基酸代謝病苯丙酮尿癥1/10，000 楓糖尿病1/60,000－200，000同型胱氨酸尿癥1/100,000－1/150,000高甲硫氨酸血癥不詳酪氨酸血癥I型1/100,0001/120,000 酪氨酸血癥II型1/250,000－/310,000高脯氨酸血癥型不詳鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥1/50,000－1/60,000高鳥氨酸血癥不詳瓜氨酸血癥I型1/57,000瓜氨酸血癥II型1/40,000－1/60,000精氨琥珀酸尿癥1/70,0001/精氨酸血癥1/350,000－1/1,000,000,高鳥氨血癥、高氨血癥、同型瓜氨酸尿癥綜合癥不詳有機(jī)酸血癥甲基丙二酸血癥1/20,0001/75,000丙酸血癥1/30,0001/750,000異戊酸血癥1/80,000－1/100,000戊二酸血癥I型50，000－1/190,0003甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥1/36,0001/75,0003甲基戊烯二酰輔酶A 水解酶缺乏癥1/1000,0003羥3甲基戊二酰輔酶A裂解酶缺乏癥100，000生物素酶缺乏癥1/60,000全羧化酶合成酶缺乏癥1/40,000－80,000b酮硫解酶缺乏癥 1/100,0001/470,000脂肪酸氧化代謝病肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙1/400,000－1/1,000,000肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶I缺乏癥 1/100,000－1/1,000,000肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶II缺乏癥1/100,000－1/1,000,000肉堿/?；鈮A移位酶缺乏癥1/1000,000短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥1/75,0001/100,000中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥1/13,000極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥1/79,000短鏈羥?；o酶A脫氫酶缺乏癥1/130,000長鏈羥?；o酶A脫氫酶缺乏癥1/75,0001/300,000多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥11,000,000常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查以酸中度、高血氨、乳酸增高、低血糖、肌酸激酶增高常見。脂肪酸b氧化受阻后，w氧化途徑增強(qiáng)，故尿中出現(xiàn)二羧酸尿，但不具特異性。在有機(jī)酸血癥中我們國家MMA最常見。酪氨酸血癥有3種類型，串聯(lián)質(zhì)譜均表現(xiàn)為酪氨酸增高，氣相色譜質(zhì)譜檢測琥珀酸丙酮、4羥基苯丙酮酸、4羥基苯乳酸增高者為I型,僅4羥基苯丙酮酸和4羥基苯乳酸增高者為II型或III型。串聯(lián)質(zhì)譜通過檢測血濾紙片中氨基酸水平及相關(guān)氨基酸之間的比值對(duì)氨基酸代謝病進(jìn)行檢測。我們國家于2000年開始使用氣相色譜質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行遺傳代謝病檢測，2002年開始使用串聯(lián)質(zhì)譜進(jìn)行遺傳代謝病新生兒篩查和臨床疑似遺傳代謝病患者檢測，使我國的遺傳代謝病的篩查、診斷及治療技術(shù)有了顯著提高。近年來國際上開展的串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)(tandem mass spectrometry, MS/MS)，能夠檢測干血濾紙片中的氨基酸譜和?；鈮A譜，為臨床快速診斷氨基酸、有機(jī)酸和脂肪酸代謝性疾病提供了技術(shù)支持，結(jié)合氣相色譜質(zhì)譜（gas chromatography mass spectrometry，GCMS）尿有機(jī)酸檢測，使診斷更加可靠，推動(dòng)了遺傳性代謝病的篩查、診斷和治療。既往由于檢測方法的限制，使這類遺傳性代謝病患兒不能夠得到及時(shí)確診，認(rèn)為是“罕見”的疾病。氣相色譜質(zhì)譜技術(shù)主要通過檢測尿液中有機(jī)酸，對(duì)氨基酸、有機(jī)酸和脂肪酸氧化代謝病進(jìn)行輔助或鑒別診斷。氨基酸代謝病主要是由于氨基酸代謝途徑受阻導(dǎo)致體內(nèi)相應(yīng)氨基酸水平的增高或降低，其旁路代謝產(chǎn)物有機(jī)酸相應(yīng)增加，對(duì)機(jī)體造成損傷。由于氨甲酰磷酸合成酶缺乏癥和鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥(OTCD)均表現(xiàn)為瓜氨酸降低，故對(duì)于串聯(lián)質(zhì)譜檢測血瓜氨酸降低需者，結(jié)合氣相色譜質(zhì)譜檢測尿乳清酸和尿嘧啶水平進(jìn)行鑒別，升高者為OTCD，正常者為氨甲酰磷酸合成酶缺乏癥。串聯(lián)質(zhì)譜通過檢測血酰基肉堿水平對(duì)有機(jī)酸血癥進(jìn)行檢測，氣相色譜質(zhì)譜通過檢測尿有機(jī)酸水平進(jìn)行有機(jī)酸血癥的檢測。游離肉堿和酰基肉堿是脂肪酸氧化代謝的必需物質(zhì)及中間產(chǎn)物，故脂肪酸氧化代謝障礙導(dǎo)致體內(nèi)游離肉堿或?；鈮A的增高或減少，故可通過串聯(lián)質(zhì)譜檢測血中游離肉堿或酰基肉堿水平，根據(jù)不同長度碳鏈的酰基肉堿水平的變化可對(duì)脂肪酸代謝病進(jìn)行篩查和診斷。體檢以小頭畸形、肝腫大、心肌肥厚為常見。表1表3 臨床疑似遺傳代謝病患者中有機(jī)酸血癥疾病種類有機(jī)酸血癥 n 占有機(jī)酸代謝病患者比(%) 占確診患者比(%) 占檢測患者比(‰) 甲基丙二酸血癥145 丙酸血癥35 多種?；o酶A羧化酶缺乏癥29 戊二酸血癥I型19 異戊酸血癥15 酮硫解酶缺乏癥7 3甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥 4 3羥3甲基戊二酰輔酶A裂解酶缺乏癥3 canavan病 2 丙二酸血癥1 甲羥戊酸尿癥 1 延胡索酸尿癥 1 甘油激酶缺乏癥1 合計(jì) 263 本病并不少見，中國患病率約為1:10000,美國約為1：14 000，北愛爾蘭約為1/4 400，德國約為1：7 000，日本約為1：78 400。120mmol/L，苯丙氨酸與酪氨酸的比值179。（三）血紅細(xì)胞二氫生物喋啶還原酶活性測定由于部分患兒四氫生物喋呤缺乏是由于二氫生物喋啶還原酶活性缺乏引起，故測定血紅細(xì)胞二氫生物喋啶還原酶活性有利于二氫生物喋啶還原酶缺乏癥的診斷。（二）苯丙酮尿癥分型苯丙酮尿癥分型首先經(jīng)尿蝶呤分析和紅細(xì)胞二氫蝶啶還原酶活性測定分為四氫蝶呤代謝正常和異常2大類。（2）二氫蝶啶還原酶缺乏型：血紅細(xì)胞二氫蝶啶還原酶活性下降。使血苯丙氨酸控制在允許范圍：0～3歲 120～240 mmol/L ；3～8歲180～360 mmol/L；8～13歲180～480 mmol/L；13～18歲180～600 mmol/L；18歲180～900 mmol/L。由于這2種類型不是由于苯丙氨酸羥化酶活性缺乏引起，而是由于四氫生物蝶呤缺乏引起，故需服用四氫生物蝶呤治療，不需要給予特殊奶粉治療。這種在嬰兒出生后1個(gè)月之內(nèi)，還未發(fā)病之前檢測疾病的方法稱為新生兒疾病篩查，是早期診斷的有效方法，既在新生兒出生3天后采血，檢測血苯丙氨酸及酪氨酸濃度，以便確診或排除苯丙酮尿癥，達(dá)到預(yù)防發(fā)病的目的。對(duì)于已經(jīng)有PKU患兒的家庭，若患兒父母再想要孩子，可以通過產(chǎn)前診斷判斷胎兒是否患有苯丙酮尿癥。未進(jìn)行有效治療的患兒很少存活，存活者遺留下永久性神經(jīng)損傷以及嚴(yán)重的智力障礙。臨床表現(xiàn)呈隱襲性，且局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，患兒有輕中度精神發(fā)育遲緩，伴或不伴癲癇發(fā)作。四、診斷根據(jù)神經(jīng)系