仿制藥研發(fā)項目質(zhì)量過程控制-全文預(yù)覽
【正文】 毒理研究申報資料撰寫整理臨床研究申報現(xiàn)場核查前期準備申報生產(chǎn)PQA： Process Quality Assurance? 藥物開發(fā) PQA： 確保藥品開發(fā)按照既定的流程進行，全流程統(tǒng)籌協(xié)調(diào)各功能領(lǐng)域的質(zhì)量保證活動。鑒別含量含量均勻度溶出降解物殘留溶 劑水分容器密封系 統(tǒng) 容器密封系 統(tǒng) 具 備 適用于 該 制 劑 的合格條件 需要達到目 標貨 架期，并保 證 運 輸 期 間 片 劑 的完整性標簽 中的 給藥 /合并 給藥 與 RLD相似的食物影響 RLD標簽標 明高脂肪 飲 食使 AUC和 Cmax增加了 8～12%。工藝摸索及參數(shù)確定中試生產(chǎn)及工藝驗證中試批量中試生產(chǎn)工藝驗證中試生產(chǎn)及工藝驗證三批小試樣品檢驗確定工藝工藝參數(shù)確定中試批量中試生產(chǎn)工藝驗證三批小試樣品檢驗確定工藝工藝參數(shù)確定原輔料及 RLD檢驗輔料相容性試驗關(guān)鍵工藝及參數(shù)確認初步驗證工藝 工藝摸索、參數(shù)確定原料及 RLD檢驗小試工藝及參數(shù)摸索初步驗證工藝處方篩選及工藝摸索 原料小試階段工藝確定及參數(shù)優(yōu)化小試放大設(shè)備原料采購雜質(zhì)分析及歸屬特定雜質(zhì)合成及鑒別晶形研究中試可行性分析原料的關(guān)鍵屬性確定起始物料檢驗專利分析及合成路線設(shè)計走通工藝小試放大中試設(shè)備原料采購中間體檢驗及建立質(zhì)量標準主要問題? 是否有效規(guī)避專利？? 優(yōu)選小試工藝路線是否合理？? 起始物料進廠質(zhì)量標準是否適合成品質(zhì)量要求？? 如何確定關(guān)鍵工藝點？? 如何確定工藝參數(shù)范圍？? 如何建立中間體質(zhì)量標準？? 雜質(zhì)譜是否與原研藥進行過對比分析？可否確定雜質(zhì)來源？? 晶形研究是否充分？晶形及粒度是否適合制劑要求？? 放大效應(yīng)是否經(jīng)過充分研究？中試風(fēng)險是否可控？? 工藝開發(fā)過程是否詳細合理？? 質(zhì)控體系建立描述是否詳細合理？例：工藝路線篩選例：關(guān)鍵步驟確定 原料中試階段中試生產(chǎn)中試成品送檢中試成品入庫中試總結(jié)中試起始物料、包材送檢中試前軟件準備清潔驗證取樣及送檢設(shè)備驗證取樣及送檢工藝規(guī)程工藝驗證方案設(shè)備驗證方案中試批記錄樣張SOP及培訓(xùn)主要問題：? 實際生產(chǎn)線設(shè)備與現(xiàn)有最大批量是否匹配？? 擬定生產(chǎn)批量與現(xiàn)有最大批量是否一致？如不一致，放大依據(jù)是什么？? 據(jù)成品三步內(nèi)的起始物料是否經(jīng)詳細質(zhì)量研究？指控標準可否保障成品質(zhì)量？? 關(guān)鍵起始物料是否經(jīng)過供應(yīng)商審計？? 工藝參數(shù)范圍是否適合擬定生產(chǎn)質(zhì)控要求？? 中間體質(zhì)量標準能否保障擬定生產(chǎn)批量產(chǎn)品質(zhì)量？? 放大后是否產(chǎn)生新的超鑒定限雜質(zhì)？? 無菌原料藥無菌驗證是否詳細？? 其他原料藥的驗證方案是否與實際生產(chǎn)的 SOP一致？? 不同批次間質(zhì)量是否一致？例：工藝描述以目前生產(chǎn)的最大批量為例，簡述各步反應(yīng)的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱、投料量（重量、摩爾比）、反應(yīng)條件（溫度、時間等）、 各中間體的重量與收率 ，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等。如擬定的批量超出了目前生產(chǎn)的最大批量所用生產(chǎn)設(shè)備的正常批量范圍，應(yīng)提供放大研究的依據(jù)。提供各中間體的控制標準，若涉及異構(gòu)體的反應(yīng)，應(yīng)明確異構(gòu)體控制的標準，并說明確定的依據(jù)。 制劑小試階段小試放大原輔料及模具采購小試放大處方及工藝參數(shù)摸索小試放大關(guān)鍵工藝及參數(shù)確定中試原輔料、包材及模具采購清潔驗證方案小試及小試放大總結(jié)中試可行性分析制劑的關(guān)鍵屬性原料藥屬性風(fēng)險評估原輔料相容性研究處方工藝變量的風(fēng)險評估處方篩選及工藝摸索小試關(guān)鍵工藝及參數(shù)確定主要問題：? 目標藥品的質(zhì)量概況（ QTPP）是否涵蓋全部制劑關(guān)鍵屬性？? 原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)是否清晰？是否存在影響制劑質(zhì)量的風(fēng)險？? 原輔料相容性數(shù)據(jù)如何？輔料性質(zhì)是否影響制劑質(zhì)量？? 處方及工藝與原研藥是否不同？變更的理由是什么？如何控制質(zhì)量風(fēng)險？? 關(guān)鍵工藝參數(shù)確定是否合理？? 放大效
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