仿制藥研發(fā)項(xiàng)目質(zhì)量過程控制-全文預(yù)覽
【正文】 毒理研究申報(bào)資料撰寫整理臨床研究申報(bào)現(xiàn)場(chǎng)核查前期準(zhǔn)備申報(bào)生產(chǎn)PQA： Process Quality Assurance? 藥物開發(fā) PQA： 確保藥品開發(fā)按照既定的流程進(jìn)行，全流程統(tǒng)籌協(xié)調(diào)各功能領(lǐng)域的質(zhì)量保證活動(dòng)。鑒別含量含量均勻度溶出降解物殘留溶 劑水分容器密封系 統(tǒng) 容器密封系 統(tǒng) 具 備 適用于 該 制 劑 的合格條件 需要達(dá)到目 標(biāo)貨 架期，并保 證 運(yùn) 輸 期 間 片 劑 的完整性標(biāo)簽 中的 給藥 /合并 給藥 與 RLD相似的食物影響 RLD標(biāo)簽標(biāo) 明高脂肪 飲 食使 AUC和 Cmax增加了 8～12%。工藝摸索及參數(shù)確定中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證中試批量中試生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證三批小試樣品檢驗(yàn)確定工藝工藝參數(shù)確定中試批量中試生產(chǎn)工藝驗(yàn)證三批小試樣品檢驗(yàn)確定工藝工藝參數(shù)確定原輔料及 RLD檢驗(yàn)輔料相容性試驗(yàn)關(guān)鍵工藝及參數(shù)確認(rèn)初步驗(yàn)證工藝 工藝摸索、參數(shù)確定原料及 RLD檢驗(yàn)小試工藝及參數(shù)摸索初步驗(yàn)證工藝處方篩選及工藝摸索 原料小試階段工藝確定及參數(shù)優(yōu)化小試放大設(shè)備原料采購(gòu)雜質(zhì)分析及歸屬特定雜質(zhì)合成及鑒別晶形研究中試可行性分析原料的關(guān)鍵屬性確定起始物料檢驗(yàn)專利分析及合成路線設(shè)計(jì)走通工藝小試放大中試設(shè)備原料采購(gòu)中間體檢驗(yàn)及建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要問題? 是否有效規(guī)避專利？? 優(yōu)選小試工藝路線是否合理？? 起始物料進(jìn)廠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否適合成品質(zhì)量要求？? 如何確定關(guān)鍵工藝點(diǎn)？? 如何確定工藝參數(shù)范圍？? 如何建立中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？? 雜質(zhì)譜是否與原研藥進(jìn)行過對(duì)比分析？可否確定雜質(zhì)來源？? 晶形研究是否充分？晶形及粒度是否適合制劑要求？? 放大效應(yīng)是否經(jīng)過充分研究？中試風(fēng)險(xiǎn)是否可控？? 工藝開發(fā)過程是否詳細(xì)合理？? 質(zhì)控體系建立描述是否詳細(xì)合理？例：工藝路線篩選例：關(guān)鍵步驟確定 原料中試階段中試生產(chǎn)中試成品送檢中試成品入庫(kù)中試總結(jié)中試起始物料、包材送檢中試前軟件準(zhǔn)備清潔驗(yàn)證取樣及送檢設(shè)備驗(yàn)證取樣及送檢工藝規(guī)程工藝驗(yàn)證方案設(shè)備驗(yàn)證方案中試批記錄樣張SOP及培訓(xùn)主要問題：? 實(shí)際生產(chǎn)線設(shè)備與現(xiàn)有最大批量是否匹配？? 擬定生產(chǎn)批量與現(xiàn)有最大批量是否一致？如不一致，放大依據(jù)是什么？? 據(jù)成品三步內(nèi)的起始物料是否經(jīng)詳細(xì)質(zhì)量研究？指控標(biāo)準(zhǔn)可否保障成品質(zhì)量？? 關(guān)鍵起始物料是否經(jīng)過供應(yīng)商審計(jì)？? 工藝參數(shù)范圍是否適合擬定生產(chǎn)質(zhì)控要求？? 中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能否保障擬定生產(chǎn)批量產(chǎn)品質(zhì)量？? 放大后是否產(chǎn)生新的超鑒定限雜質(zhì)？? 無菌原料藥無菌驗(yàn)證是否詳細(xì)？? 其他原料藥的驗(yàn)證方案是否與實(shí)際生產(chǎn)的 SOP一致？? 不同批次間質(zhì)量是否一致？例：工藝描述以目前生產(chǎn)的最大批量為例，簡(jiǎn)述各步反應(yīng)的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱、投料量（重量、摩爾比）、反應(yīng)條件（溫度、時(shí)間等）、 各中間體的重量與收率 ，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等。如擬定的批量超出了目前生產(chǎn)的最大批量所用生產(chǎn)設(shè)備的正常批量范圍，應(yīng)提供放大研究的依據(jù)。提供各中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)，若涉及異構(gòu)體的反應(yīng)，應(yīng)明確異構(gòu)體控制的標(biāo)準(zhǔn)，并說明確定的依據(jù)。 制劑小試階段小試放大原輔料及模具采購(gòu)小試放大處方及工藝參數(shù)摸索小試放大關(guān)鍵工藝及參數(shù)確定中試原輔料、包材及模具采購(gòu)清潔驗(yàn)證方案小試及小試放大總結(jié)中試可行性分析制劑的關(guān)鍵屬性原料藥屬性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原輔料相容性研究處方工藝變量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估處方篩選及工藝摸索小試關(guān)鍵工藝及參數(shù)確定主要問題：? 目標(biāo)藥品的質(zhì)量概況（ QTPP）是否涵蓋全部制劑關(guān)鍵屬性？? 原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)是否清晰？是否存在影響制劑質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)？? 原輔料相容性數(shù)據(jù)如何？輔料性質(zhì)是否影響制劑質(zhì)量？? 處方及工藝與原研藥是否不同？變更的理由是什么？如何控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？? 關(guān)鍵工藝參數(shù)確定是否合理？? 放大效
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