【正文】 只是計(jì)算的基礎(chǔ)，實(shí)際控制標(biāo)準(zhǔn)與二個(gè)藥品的使用劑量、下一批產(chǎn)品的批量及二個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)共享的接觸面積等因素有關(guān)。一般治療性藥品，常以此為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算控制標(biāo)準(zhǔn)daily清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 7v 以最低日治療劑量（ MTDD）的 1/1000為限度的合格標(biāo)準(zhǔn)v MTDDppm為限度的合格標(biāo)準(zhǔn)1檢查的方便性及可行性。可見(jiàn)，清潔驗(yàn)證合格的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是從三個(gè)方面來(lái)確定的；v清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 6生物活性的限度，治療劑量的 1/1000(1/1000asandthesuchsuchincludeliteratureindustryhave清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 3? 換言之– 企業(yè)應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。andandoftheberesiduesformbulkproductsvariationdueFDAItcleaningforacceptancenotINSPECTIONS方法檢驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。確定合格標(biāo)準(zhǔn)（殘留量限度）清洗的方法最難清洗物選擇方法：最難清洗值（ DTC）? 強(qiáng)制項(xiàng)目：– API的水溶性– 劑型– 濃度– 清潔經(jīng)驗(yàn)– 生產(chǎn)工藝? 可選標(biāo)準(zhǔn)– 設(shè)備使用結(jié)束之開(kāi)始清潔之間的放置時(shí)間– 連續(xù)生產(chǎn)制定驗(yàn)證方案 3v最 難 清洗物 選擇? 毒性? 在清洗溶 劑 中的溶解度? 已知 難 于清洗，如 對(duì)設(shè)備 表面材 質(zhì) 有一定附著力 ? 包含色料、芳香 劑 或 矯 味 劑 的 產(chǎn) 品 ? 設(shè)備 的生 產(chǎn) 量（生 產(chǎn)頻 率高的 產(chǎn) 品相 應(yīng) 的清洗 頻 率也高）? 清洗 過(guò) 程中如果使用清洗 劑 ， 則 其殘留物也 應(yīng)視為標(biāo)記 物最 難 清洗物 選擇 示例產(chǎn) 品名稱 毒性 溶解性已知的清洗問(wèn)題顏 色香味與味道 產(chǎn) 量A 10ug/cm3 易溶 無(wú) 無(wú) 10%B 40ug/cm3 溶解 無(wú) 無(wú) 20%C 50ug/cm3 溶解 無(wú) 無(wú) 50%D 50ug/cm3 微溶 有 有 20%最 難 清洗物 選擇 示例?從活性成分的毒性來(lái) 講 ， A的毒性最大，其他依次為 B, C, D.?從溶解性方面來(lái) 講 ， D產(chǎn) 品屬于微溶。多種成份：藥效最強(qiáng)、溶解度最差的成 =限度 檢查 和定量 檢查時(shí) 所需 驗(yàn)證 的參數(shù)：限度 檢查 法 定量 檢查 法專 屬性 √ √精密度 X √線 性 /范 圍 X √回收率 √ √檢測(cè) 限和定量限 檢測(cè) 限 驗(yàn)證 * 定量限 驗(yàn)證 *樣 品溶液的 穩(wěn) 定性 √ √系 統(tǒng) 適 應(yīng) 性 √ (一份 標(biāo) 準(zhǔn)品 ) √ (兩份 標(biāo) 準(zhǔn)品 )檢查方法參數(shù)制定驗(yàn)證方案 1? 驗(yàn)證方案的關(guān)鍵點(diǎn)? 選定清潔的參照物（最難清潔的物質(zhì)）? 最難清潔部位和最難取樣部位? 殘留物允許限度和相應(yīng)的檢測(cè)方法? 評(píng) 價(jià)空白溶 劑 、分析系 統(tǒng) 、棉 簽 本身是否有干 擾 ； 通常采用的 驗(yàn)證 方法 為 ： 進(jìn)針 空白溶 劑評(píng) 價(jià)溶 劑 干 擾、 進(jìn)樣 量 為 0評(píng) 價(jià)系 統(tǒng) 干 擾 、 進(jìn)針 棉 簽 浸泡的溶 劑評(píng) 價(jià)棉 簽干 擾 。分析方法的 驗(yàn)證（ 4） 檢測(cè) 限和定量限 檢測(cè) 限系指在確定的 試驗(yàn) 條件下， 試樣 中被 測(cè) 物能被 檢測(cè) 出的最小量；定量限系指在確定的 試驗(yàn) 條件下， 試樣 中被測(cè) 物能被準(zhǔn)確 測(cè) 定的最小量，其 測(cè) 定 結(jié) 果 應(yīng) 具有一定準(zhǔn)確度和精密度。 淋洗法和棉 簽 法用于限度 檢查 通常不需要做精密度 實(shí)驗(yàn)；分析方法的 驗(yàn)證（ 3） 線 性 /范 圍 線 性系指在 設(shè)計(jì) 的范 圍 內(nèi)， 測(cè) 定 結(jié) 果與 試樣 中被 測(cè) 物 濃度呈正比關(guān)系的程度。（ 1）回收率 回收率的分析方法 驗(yàn)證 已在取 樣 方法的 驗(yàn)證 中 詳細(xì) 描述， 不在此 贅 述。 這 些區(qū)域 應(yīng) 在清 潔難 度和殘留水平方面代表著 對(duì) 清 潔規(guī) 程最大程度的挑 戰(zhàn) ，例如料斗的底部、 槳 拌 槳槳葉底部和 閥門 的周 圍 。取 樣 方法和取 樣 點(diǎn)的確 認(rèn) （ 續(xù) ）安慰 劑 取 樣 （ Placebo method）方法也稱模 擬 法取 樣 。因此其適用于擦拭取 樣不易接觸到的表面，尤其適用于 設(shè)備 表面平坦、管道多且 長(zhǎng) 的的生 產(chǎn)設(shè)備 。通 過(guò)選擇 適當(dāng)?shù)牟潦萌?劑 、擦拭工具和擦拭方法，可將清洗 過(guò) 程中未溶解的，已 “ 干 結(jié) ” 在 設(shè)備 表面或溶解度很小的物 質(zhì) 擦拭下來(lái)。淋洗液取 樣 方法的 驗(yàn)證 ：取 樣 方法和取 樣 點(diǎn)的確 認(rèn) 下 圖為 棉 簽 插 試 取 樣 方法：第一步 第二步l通常淋洗法限度 檢查 不需做回收率 驗(yàn)證 ；定量 檢查應(yīng) 做回收率 驗(yàn)證 ，可以利用淋洗溶 劑 沖洗已知量（在限度附近）的分析物確定回收率，回收率通常 應(yīng) 不低于 95%。棉簽取樣方法的驗(yàn)證 1? 取樣過(guò)程需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，通過(guò)回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過(guò)程的回收率和重現(xiàn)性。的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時(shí)間。制定清潔規(guī)程 3? 清潔規(guī)程的要點(diǎn) 驗(yàn)證的先決條件? 參照設(shè)備說(shuō)明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺(tái)設(shè)備的清潔程序，以期每個(gè)操作人員都能以可重復(fù)的方式對(duì)其清洗，并獲得相同的清潔效果。是變更管理 驗(yàn)證報(bào)告取樣?方法開(kāi)發(fā)?培訓(xùn) 選定參照物??制訂?方案準(zhǔn)備階段 主題內(nèi)容? 由來(lái)、重點(diǎn)、范圍? 清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段– 開(kāi)發(fā)– 方案準(zhǔn)備– 方案實(shí)施– 監(jiān)控及再驗(yàn)證階段? 清潔合格標(biāo)準(zhǔn)? 清潔驗(yàn)證方案應(yīng)有的內(nèi)容? 清潔驗(yàn)證方案的制訂和實(shí)施? 監(jiān)控和再驗(yàn)證清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段1. 選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開(kāi)發(fā)階段）2. 制定驗(yàn)證方案（參照物、取樣點(diǎn)、驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法和檢驗(yàn)方法）3. 實(shí)施驗(yàn)證，獲取數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)并得出結(jié)論4. 監(jiān)控及再驗(yàn)證 直接表面取樣 續(xù)? 擦拭棒通常采用聚合編織物制成，用它取樣后不會(huì)掉落纖維，且系惰性材料（譯注：不吸附或萃取物質(zhì)、無(wú)反應(yīng)活性）。? 對(duì)可拆卸的設(shè)備而言，直接表面擦拭取樣可以是一適當(dāng)取樣方式， … 。另外，目檢合格可作為不接觸產(chǎn)品的設(shè)備表面，以及可以完全拆卸并徹底目檢的小型設(shè)備清潔確認(rèn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。清潔驗(yàn)證的必要性? 符合 GMP要求? 降低藥物交叉污染及微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)? 保證用藥安全? 延長(zhǎng)系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命? 提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益清潔的含義? 定義? 從設(shè)備表面去除可見(jiàn)及不可見(jiàn)物質(zhì)的過(guò)程：– 活性成分及其降解產(chǎn)物– 輔料– 清潔劑– 微生物– 潤(rùn)滑劑– 設(shè)備運(yùn)行過(guò)程中產(chǎn)生的微粒等目 應(yīng)驗(yàn)證– 設(shè)備使用至清潔的時(shí)間，– 已清潔設(shè)備可保留的時(shí)間，– 通過(guò)驗(yàn)證，確定清潔的頻率和清潔方法。shouldCleaningreusewelluseparts.bebetheproductonly ? 青霉素過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率約在 %? 有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在 2小時(shí)前幼兒注射過(guò)青霉素鈉。來(lái)? 1988年有一個(gè)制劑 消膽胺樹(shù)酯，因原料藥受農(nóng)用殺蟲(chóng)劑降解物污染從市場(chǎng)召回。of（ CleanDHWX設(shè)備的清潔驗(yàn)證藥品研發(fā)與監(jiān)管理念參考? 藥品注冊(cè)批準(zhǔn)前檢查– 解讀成功注冊(cè)的法規(guī)文件– 剖析注冊(cè)批準(zhǔn)的成功之道– 概述藥品監(jiān)管法規(guī)的核心理念? 研發(fā) 注冊(cè) 監(jiān)管一體化? 以工藝為先導(dǎo) …? 美國(guó)科學(xué)監(jiān)管的理念很值得我們借鑒FDA觀察到清潔驗(yàn)證的缺陷? CIPOut目前的清潔方法？清潔驗(yàn)證內(nèi)容? 引言、背景? 清潔策略：清潔確認(rèn)與清潔驗(yàn)證? 詳細(xì)的清潔步驟? 批準(zhǔn)的清潔劑? 設(shè)備清潔的可接受范圍? 目檢? 直接表面取樣? 設(shè)備清潔相關(guān)的分析策略 /分析方法學(xué)? 設(shè)備儲(chǔ)存區(qū)域? 人員培訓(xùn)? 早期處方研究中的設(shè)備清潔策略? 臨床試驗(yàn)后期研究中的設(shè)備清潔策略? 商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備清潔策略? 結(jié)論由 點(diǎn)? 從歷史上看， FDA關(guān)注的重點(diǎn)是青霉素與非青霉素類藥品的交叉污染。 由 IgE（親細(xì)胞免疫球蛋白 E抗體）所致的全身性超過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為 %