【正文】 原料藥 注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 樣品批量生產(chǎn)過程 ? 批生產(chǎn)記錄應(yīng)真實、完整，及時。目測能檢測到用取樣和 /或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴重污染，清潔驗證的合格標準應(yīng)包括“目測合格” ? 一般無法為清潔驗證設(shè)立一個通用方法或限度標準?？雌涫欠窠?jīng)過與申報原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識，包括化學(xué)反應(yīng)的原理、操作要求、安全防護、每步反應(yīng)的注意事項等；若為無菌原料藥，培訓(xùn)內(nèi)容是否包括無菌方面的特殊要求等 ? 應(yīng)由具有相關(guān)資質(zhì)的人員定期組織培訓(xùn) ? 現(xiàn)場詢問參加生產(chǎn)操作人員，考察其對操作和相關(guān)工藝參數(shù)的熟悉程度 ? 培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)歸檔保存 41 原料藥 注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 廠房與設(shè)施、設(shè)備 ? 生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲條件等應(yīng)滿足樣品批量生產(chǎn)的要求 ? 現(xiàn)場查看是否具有與新增品種相適應(yīng)的生產(chǎn)條件，如合成、精制、干燥等工序的生產(chǎn)設(shè)備是否符合要求；是否具有與新增品種相適應(yīng)的潔凈級別的生產(chǎn)廠房 ? 特殊原料藥的生產(chǎn)是否符合要求，例如青霉素類、頭孢菌素類、抗腫瘤類、激素類等 ? 倉儲條件應(yīng)適應(yīng)新增產(chǎn)品的要求，如新增產(chǎn)品需要陰涼保存，需要看是否具有陰涼庫；有機溶劑及化學(xué)危險品的存放是否有相應(yīng)的排風、降溫等措施 42 原料藥 注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 廠房與設(shè)施、設(shè)備 ? 生產(chǎn)批量應(yīng)與實際生產(chǎn)條件和能力匹配 ? 動態(tài)生產(chǎn)的批量應(yīng)與現(xiàn)場生產(chǎn)設(shè)備相適應(yīng)，一般不應(yīng)少于大生產(chǎn)批量的十分之一 ? 現(xiàn)場生產(chǎn)設(shè)備的型號、容量等關(guān)鍵指標要與申報資料中一致，不得使用未經(jīng)申報的設(shè)備生產(chǎn)樣品 ? 若車間有兩條以上不同生產(chǎn)能力的生產(chǎn)線，需在現(xiàn)場檢查申請表中說明使用哪一條生產(chǎn)線 43 原料藥 注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 廠房與設(shè)施、設(shè)備 ? 非專有生產(chǎn)線的，應(yīng)充分評估新增產(chǎn)品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)方面的風險，并能有效防止交叉污染 ? 對新增品種所使用的設(shè)備進行清潔驗證 ? 為適應(yīng)新產(chǎn)品的生產(chǎn)要求，原有廠房、設(shè)施等做了變更的，應(yīng)按照要求經(jīng)過必要的驗證（ IQ/OQ/PQ） 44 原料藥 注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 原輔料和包裝材料 ? 有原輔料和包裝材料的購入、儲存、發(fā)放、使用等管理制度并嚴格執(zhí)行 ? 現(xiàn)場檢查時查看上述規(guī)章制度，并對其實際執(zhí)行情況進行檢查 ? 對關(guān)鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料進行供應(yīng)商審計，并建立供應(yīng)商檔案 ? 物料應(yīng)建立臺賬和庫存卡，物料存放位置和數(shù)量等應(yīng)與庫存卡標明的一致 ? 應(yīng)按照各種物料的儲存要求存放，并防止交叉污染 45 原料藥 注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 ? 原輔料和包裝材料 ? 批量生產(chǎn)過程中使用的物料必須有合法來源。匯總期間，被檢查單位人員應(yīng)回避 ? 檢查結(jié)束前召開末次會議，宣讀檢查結(jié)果和發(fā)現(xiàn)的問題等 ? 若被檢查單位對檢查結(jié)果無異議，核查組全體人員及被檢查單位負責人應(yīng)在檢查報告上簽名，并加蓋被檢查單位公章。同時負責組織新藥、生物制品批準上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；負責組織進口藥品注冊現(xiàn)場核查；負責組織對藥品審評過程中發(fā)現(xiàn)的問題進行現(xiàn)場核查；負責組織涉及藥品注冊重大案件的有因核查 12 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定 ? 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負責本行政區(qū)域內(nèi)的下列藥品注冊現(xiàn)場核查 ? 負責所受理藥品注冊申請的研制現(xiàn)場核查 ? 負責所受理已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑注冊申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ? 負責所受理仿制藥注冊申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ? 負責所受理藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等補充申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ? 負責本行政區(qū)域內(nèi)的有因核查 13 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定 ? 新藥、生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ? 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心對于新藥、生物制品的注冊申請，經(jīng)審評符合規(guī)定的，通知申請人申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，同時告知國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心 ? 申請人應(yīng)當自收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知之日起 6個月內(nèi)向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心提出藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請，報送《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》 14 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定 ? 新藥、生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ? 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心在收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請后，根據(jù)核定的生產(chǎn)工藝組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ? 核查組在現(xiàn)場檢查時應(yīng)抽取 1批樣品，填寫《藥品注冊抽樣記錄單》及《藥品注冊檢驗通知書》，并將樣品、《藥品注冊抽樣記錄單》、《藥品注冊檢驗通知書》及相關(guān)資料一并送交進行該藥品標準復(fù)核的藥品檢驗所 15 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定 ? 仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ? 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理仿制藥申請后，根據(jù)申請人申報的生產(chǎn)工藝組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ? 核查組在現(xiàn)場檢查時抽取連續(xù)生產(chǎn)的 3批樣品，填寫《藥品注冊抽樣記錄單》及《藥品注冊檢驗通知書》，將樣品、《藥品注冊抽樣記錄單》、《藥品注冊檢驗通知書》及相關(guān)資料一并送交藥品檢驗所 16 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定 ? 補充申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ? 按照《藥品注冊管理辦法》第一百一十七條的規(guī)定需進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的補充申請，凡生產(chǎn)工藝未發(fā)生變更的，申請人應(yīng)當填寫《藥品補充申請表》和《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》，并連同有關(guān)申報資料報送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門 ? 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理申請后，應(yīng)當根據(jù)其《藥品注冊批件》組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 17 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定 ? 補充申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ? 生產(chǎn)工藝發(fā)生變更的，申請人填寫《藥品補充申請表》，并連同有關(guān)申報資料報送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門 ? 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理后將申報資料報送國家局藥品審評中心進行技術(shù)審評。有因核查主要是指針對下列情形進行的現(xiàn)場核查 ? 藥品審評過程中發(fā)現(xiàn)的問題 ? 藥品注冊相關(guān)的舉報問題 ? 藥品監(jiān)督管理部門認為需進行核查的其他情形 ? 《 關(guān)于開展替加環(huán)素、地西他濱和恩替卡韋生產(chǎn)現(xiàn)場有因檢查和驗證工作的通知 》 ? 《 關(guān)于開展卡培他濱生產(chǎn)現(xiàn)場有因檢查和驗證工作的通知 》 11 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定 ? 國家食品藥品監(jiān)督管理局負責全國藥品注冊現(xiàn)場核查的組織協(xié)調(diào)和監(jiān)督管理。根據(jù)被核查藥品注冊申請的情況，可以組織相關(guān)專家參與核查 ? 國家食品藥品監(jiān)督管理局組織的藥品注冊現(xiàn)場核查，被核查單位所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)選派一名藥品監(jiān)督管理人員