【正文】 式穩(wěn)定性研究和正式 BE研究均須用注冊批來做，也就是說可以同時進行 ? 實際上初步穩(wěn)定性總是要最先做 ? 有些產(chǎn)品中試批可以做正式穩(wěn)定性，以及預(yù) BE研究 ? 正式 BE研究一定要用注冊批來做 （嚴格 GMP條件下生產(chǎn)） ? 由于 BE研究花費巨大，所以一定要在有充分把握時才考慮做 ? 也就是說只有在已有部分穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，處方、工藝均已確定時才考慮做 Full BE Study。 C/60%RH（ 0， 3， 6， 12， 18， 24月） ? 如果 40176。 C/75%RH下進行選擇。 報告： 在生產(chǎn)完成后，準(zhǔn)備好報告和批記錄。 批量： ? 凈批量不少于十萬個制劑單位，或銷售批量的 10％，加上2％－ 5％的生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品損耗 ? 注冊批的批量可能的范圍為市場銷售批量的 10％ 100％，與劑型、品種、生產(chǎn)批量大小有關(guān)： 溶液劑 10% 100%固體制劑 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 17 注冊批（ Pivotal 或 ANDA批） 注冊批的包裝： 注冊批的包裝應(yīng)與今后銷售的包裝一致。 相同的固體混懸 1 相同的液體運動（相同的平均流動速度） 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊Step 16 工藝確認（ PQ） 生產(chǎn)和批量： ? 工藝確認批應(yīng)在 GMP生產(chǎn)車間并用大生產(chǎn)所用的設(shè)備進行生產(chǎn)。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 15 放大 流化床制粒的放大 ： ? 保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似 ? 空氣通過系統(tǒng)的流化速率 ? 制粒的噴液速度與流化空氣干躁能力的比例 ? 粘合劑噴液的霧滴大小 ? 相關(guān)計算：氣流，噴液速度和溫度。若不等效，應(yīng)立即改善處方，這對難溶性藥物制劑和緩控釋制劑尤其重要 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊Step 15 放大 ? 生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關(guān)聯(lián)的。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 14 工藝優(yōu)化 混合： ? 確定混合速度和混合時間 ? 潤滑劑最后加 ? 將潤滑劑分成兩部分（在混料前及混料后分別加入） ? 加潤滑劑后的總混料時間 25分鐘即可 ? 需注意混料對含量均勻性，顆粒潤滑性和溶出的影響 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 14 工藝優(yōu)化 ? 物料微粉化后會增加混合均勻的難度，需要加 Comill或手工預(yù)混，然后再在混合設(shè)備上混合 ? 錐形混合器的混合效率高于 V型混合器， V型混合器的取樣也比較困難 ? 有效混合容積應(yīng)為混合器容積的 1/31/2（根據(jù)堆密度計算） ? 取樣點一般為 7個或以上 ? 混合與批號、批量密切關(guān)聯(lián)：幾個 Lot，總混后定為同一批次，以減少 QC的工作量 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊Step 14 工藝優(yōu)化 壓片： ? 確定片劑硬度對片劑性質(zhì)的影響（如溶出度，脆碎度等） ? 確定壓片速度對片劑性質(zhì)的影響 ? 確定硬度的限度范圍 ? 對單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進行評估 ? 穩(wěn)定性結(jié)果評估 ? 準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報告，這個報告是產(chǎn)品研發(fā)的一個重要組成部分。 第三部分：處方研究 Step 12 分析評估（注射劑） 與參比制劑進行理化方面的對照 如 pH、 SG、粘度、無菌性等。對這些制劑，取樣間隔可以定為 5分鐘 ? 一般講，在 060分鐘內(nèi)，取樣 58個點是比較合適的。 注射劑：處方及工藝等與 RLD應(yīng)盡可能一致 第三部分：處方研究 Step 12 分析評估（片劑和膠囊） 溶出度或釋放度 用藥典收載的介質(zhì)和其它的介質(zhì)（至少三種介質(zhì)，常用 ， ， 為介質(zhì)）以及不同的轉(zhuǎn)速對片劑或膠囊進行多點的溶出釋放測定，并與參比制劑進行比較 。 ? 小試時可以使用國產(chǎn)輔料進行實驗 第三部分：處方研究 Step 10 選擇合適的包材 片劑和膠囊包材的選擇包括： ? 瓶裝還是鋁塑包裝（美國常用瓶裝，歐盟常用鋁塑包裝） ? 材質(zhì)的組成 ? 生產(chǎn)商和供應(yīng)商 ? 瓶蓋的內(nèi)襯和熱封 ? 棉球及干燥劑 ? 所有包材生產(chǎn)商的 DMF編號 ? 查看 DMF文件的授權(quán)書 Step 10 選擇合適的包材 注射劑包材的選擇包括： ? 材質(zhì)的組成 ? 橡膠塞 (是否硅化、是否鍍膜，目前鹵化丁基膠塞較常用） ? 玻璃瓶的生產(chǎn)商和供應(yīng)商（砷鹽含量，模制還是管制瓶） ? 鋁蓋 ? 塑料瓶（ HDPE，相容性試驗 滲出物 Leachable、浸出物 Extractable測定，對活性成分是否有吸附） ? 所有包材生產(chǎn)商的 DMF編號 ? 查看 DMF文件的授權(quán)書 第三部分：處方研究 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（片劑） 選擇合適的生產(chǎn)工藝： ? 干法混合（粉末直接壓片） ? 濕法制粒 ? 干法制粒 第三部分：處方研究 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（片劑） 濕法制粒： ? 用水還是用非水溶劑 ? 高切混合或低切混合 ? 流化床干燥 ? 確定混合的順序 ? 預(yù)混的確定 ? 粘合劑種類、用量的確定 ? 顆粒的含水量（ 13%）及 LOD檢測溫度的確定 ? 干燥參數(shù)的確定 ? 一鍋法制粒：混合、制粒、干燥在一臺設(shè)備上完成，密封性好，用于高活性產(chǎn)品的生產(chǎn) 第三部分：處方研究 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（片劑） 顆粒的物理性質(zhì)： ? 流動性（休止角測定） ? 密度 (堆密度和振實密度測定 ) ? 粒度分布（篩分或馬爾文粒度測定） ? 可壓性（硬度） ? 卡爾系數(shù)計算 Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（片劑） 模具的選擇： 在生產(chǎn)中應(yīng)避免使用已損壞的模具 片劑的形狀及刻痕會影響藥物的溶出。 第二部分：處方前研究 Step 7 參比制劑的檢測 膠囊 基本觀察 應(yīng)該對參比制劑的物理參數(shù)進行評估： ? 膠囊的種類（明膠膠囊或 HPMC膠囊） ? 膠囊的顏色 – 不同規(guī)格用不同的顏色 ? 膠囊上的字母及符號 ? 包裝量 (小包裝 , 中等包裝和大包裝 ) ? 容器 – 蓋封系統(tǒng)（玻璃，塑料，或鋁塑包裝） 第二部分：處方前研究 Step 7 參比制劑的檢測 膠囊 2. 參比制劑的檢測 平均裝量，含量，有關(guān)物質(zhì)，內(nèi)容物水分，粒度和晶型，溶出等 第二部分：處方前研究 Step 7 參比制劑的檢測 注射劑 基本觀察 物理參數(shù)評估： ? 性狀和澄明度 ? 包裝量 (小包裝，中等包裝和大包裝 ) ? 容器 – 蓋封系統(tǒng)（玻璃， HDPE， HDPP，塑料） 第二部分：處方前研究 Step 7 參比制劑的檢測 注射劑 參比制劑的檢測 ? SG ? pH值 ? 粘度 ? 重量、體積，確定有無 Overfill ? 抑菌劑 ? 不溶性微粒（懸浮顆粒） ? 粒度分布（混懸液和無菌粉） ? 堆密度（無菌粉） ? 水分（凍干制劑） ? 含氧量測定（是否充氮或真空或空氣） 第二部分：處方前研究 Step 7 – 參比制劑的檢測 生物等效性參數(shù)的評估 評估 FDA CDER主頁上列出的參比制劑生物等效性的參數(shù) 。 第二部分：處方前研究 Step 3 評估原料藥 評估至少 23家的原料藥供應(yīng)商： ? 是否符合藥典要求 ? 雜質(zhì)及穩(wěn)定性