制藥：工藝變更指導(dǎo)意見(jiàn)-全文預(yù)覽
【正文】 ，則所得原料藥的物理性質(zhì)及穩(wěn)定性都可能發(fā)生改變，此時(shí)應(yīng)對(duì)變更前后原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行對(duì)比研究，研究工作的多少取決于原料藥的穩(wěn)定特性及質(zhì)量變化的大小。6．重新確定起始原料（包括縮短合成路線、改變合成路線或?qū)⒃铣陕肪€中的某一中間體作為起始原料）。5．444等效性試驗(yàn)建立在雜質(zhì)分布狀況與最終產(chǎn)品劑型相關(guān)的理化性質(zhì)上。5．442評(píng)估報(bào)告包括以新工藝生產(chǎn)的三批雜質(zhì)分析結(jié)果，與原來(lái)工藝的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，并說(shuō)明歷史數(shù)據(jù)的來(lái)源。、反應(yīng)副產(chǎn)物等，而原有的有關(guān)物質(zhì)檢查方法及含量測(cè)定方法都是基于原工藝確定的，所以原有方法是否仍適用新的制備工藝，尚需進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證。當(dāng)?shù)刃陨形创_定的時(shí)候，需要考慮此變更在安全性和有效性方面對(duì)于制劑的影響（如：雜質(zhì)的確定，生物等效性研究）的評(píng)估。如何必要，需提供新的分析方法的描述，以及此方法的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。4．13溶劑組成的改變（除了分析方法的更新，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更中也會(huì)體現(xiàn)）。可能產(chǎn)生新雜質(zhì)或?qū)に囉胸?fù)面影響的變更需要進(jìn)行試驗(yàn)。4．不涉及新的起始原料和中間體的變更4．1總體上，此類變更是發(fā)生在合成、返工工程中發(fā)生的變更，不應(yīng)引起原料藥質(zhì)量的降低。（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究。3．31前提條件。如因改變起始原料供貨商，某一雜質(zhì)已不存在的情況下，申請(qǐng)刪除該雜質(zhì)的檢查。如果發(fā)現(xiàn)變更前后原料藥的質(zhì)量不等同，這種變更已超出此類變更的范疇，需要按照III類變更的要求進(jìn)行更全面的研究。此類變更的前提條件之一是：變更后原料藥的質(zhì)量不得降低。、起始原料、中間體標(biāo)準(zhǔn)變更前后的檢驗(yàn)報(bào)告及圖譜。二是如涉及限度的變更，則應(yīng)在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度以內(nèi)進(jìn)行。例如，雜質(zhì)個(gè)數(shù)或雜質(zhì)含量超出原標(biāo)準(zhǔn)限度規(guī)定，或出現(xiàn)新雜質(zhì)等，需重點(diǎn)對(duì)雜質(zhì)的安全性進(jìn)行研究，必要時(shí)還需證明相關(guān)制劑的生物等效性。當(dāng)結(jié)果顯示晶型及粒度符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，或標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，檢測(cè)結(jié)果在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)，則可認(rèn)為變更前后原料藥物理性質(zhì)等同。因此，對(duì)于最后一步反應(yīng)中間體以前的工藝變更，當(dāng)原料藥的物理性質(zhì)與制劑性能有關(guān)時(shí)，除非已證明變更前后雜質(zhì)情況等同，否則還需研究變更前后原料藥的物理性質(zhì)是否等同。當(dāng)結(jié)果符合以下條件時(shí)，則可認(rèn)為工藝變更前后雜質(zhì)情況等同：（1）%以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于《雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定的質(zhì)控限度；（2）已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)；（3）新使用的溶劑殘留量符合《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定；（4）新的無(wú)機(jī)雜質(zhì)符合《雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求。對(duì)無(wú)法分離的多步反應(yīng)中間體產(chǎn)物混合體，雜質(zhì)檢查結(jié)果是無(wú)法證明變更前后雜質(zhì)水平一致性的。但是，一般這種理想情況因種種原因很難實(shí)施。生產(chǎn)工藝變更后確定從那步反應(yīng)開(kāi)始考察雜質(zhì)情況，及建立適宜的雜質(zhì)檢測(cè)方法，對(duì)此項(xiàng)研究工作非常重要。某些情況下需注意考察原料藥的結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性有無(wú)改變。變更前后質(zhì)量比較研究主要考察兩方面內(nèi)容，一是雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、含量），二是原料藥物理性質(zhì)。原料藥生產(chǎn)工藝變更可能會(huì)引起雜質(zhì)種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質(zhì)的改變，進(jìn)而對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實(shí)驗(yàn)）一般采用變更前三批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后至少一批生產(chǎn)規(guī)模樣品或GMP車間生產(chǎn)的樣品進(jìn)行。某些情況下，產(chǎn)品變更前后并不能保持等同或等效，即變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性產(chǎn)生一定影響。評(píng)估變更前后產(chǎn)品的等同或等效性在對(duì)上述產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物利用度及穩(wěn)定性方面進(jìn)行研究驗(yàn)證工作的基礎(chǔ)上，進(jìn)行全面的分析，評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性及有效性方面的影響。例如，對(duì)于變更前后產(chǎn)品雜質(zhì)變化的考察，宜首先選擇或建立合理的色譜方法，對(duì)變更前后雜質(zhì)情況（雜質(zhì)個(gè)數(shù)、雜質(zhì)量）進(jìn)行比較性分析。企業(yè)可參照本指導(dǎo)意見(jiàn)的基本思路，參考國(guó)內(nèi)外有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)各種具體變更進(jìn)行全面深入的研究。工藝變更指導(dǎo)意見(jiàn)本指導(dǎo)意見(jiàn)適用于制劑、原料藥生產(chǎn)工藝變更。本指導(dǎo)意見(jiàn)提供了工藝變更研究工作的基本內(nèi)容和一般性技術(shù)要求，闡述了研究工作需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題和研究工作的基本思路。研究工作宜根據(jù)變更的具體情況和變更的類別、原料藥或制劑的性質(zhì)，及變更對(duì)產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。如片劑某些生產(chǎn)工藝變更，除溶出/釋放行為比較外，還需要考察某些重要的物理參數(shù)如脆碎度等是否發(fā)生改變。對(duì)于溶出度、釋放度、生物利用度等具體項(xiàng)目，可選擇適宜的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行比較和分析，嚴(yán)格意義上，變更前后產(chǎn)品并不是保持完全一致，而需保持等同、等效，即產(chǎn)品質(zhì)量等同，臨床治療等效。關(guān)于研究用樣品的考慮企業(yè)進(jìn)行工藝水平變更研究驗(yàn)證的樣品一般應(yīng)為生產(chǎn)規(guī)模樣品，或至少在GMP車間生產(chǎn)的樣品。三、原料藥生產(chǎn)工藝的變更（一）總體考慮原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對(duì)藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的影響。研究工作宜重點(diǎn)考察變更前后原料藥質(zhì)量是否一致。如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)。同時(shí)，還需根據(jù)工藝變更的具體情況對(duì)溶劑殘留量及無(wú)機(jī)雜質(zhì)等進(jìn)行檢查。如結(jié)果顯示雜質(zhì)情況不一，則需對(duì)后續(xù)各步反應(yīng)中間體雜質(zhì)情況進(jìn)行考察。因此，工藝變更前后雜質(zhì)情況是否等同可以通過(guò)對(duì)變更后任一中間體或原料藥本身的雜質(zhì)情
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